慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
贾红宇
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。
2006年，全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约为9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约有2000万例。
慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎、抗氧化、抗纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
一、抗病毒治疗的一般适应证
抗病毒治疗的一般适应证包括：①HBeAg阳性者，HBV DNA≥105拷贝/mL（相当于20000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA≥104拷贝/mL（相当于2000IU/mL）。②A LT≥2×ULN（Upper limits of normal，正常值上限）；如用IFN治疗，ALT应≤10×U LN，血清总胆红素应＜2×ULN。③ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell HA I≥4、炎症坏死≥G2或纤维化≥S2。
对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：
（1）对A LT大于ULN且年龄＞40岁者，也应考虑抗病毒治疗。
（2）对A LT持续正常但年龄较大者（＞40岁），应密切随访，最好进行肝活组织检查；如果肝组织学显示Knodell HA I≥4、炎症坏死≥G2或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。
（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。
在开始治疗前，应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后A LT暂时性正常。在一些特殊病例，如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。
二、干扰素α（IFNα）治疗
我国已批准普通IFNα（2a、2b和1b）和聚乙二醇干扰素α（2a和2b）［PEG IFNα（2a和2b）］用于治疗慢性乙型肝炎。
有研究结果表明，在用PEG IFNα-2a治疗的过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。
（一）IFN治疗的监测和随访
治疗前应检查：①生物化学指标，包括A LT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：①血常规：开始治疗后的第1个月，应每1～2周检测1次血常规，以后每个月检测1次，直至治疗结束。②生物化学指标：包括A LT和AST等，治疗开始后每个月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月检测1次。③病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后开始IFN治疗，同时应每个月检查甲状腺功能和血糖水平。⑤应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
（二）IFN的不良反应及其处理
（1）流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFN的同时服用解热镇痛药。
（2）一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板＜50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板＜30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。
（3）精神异常：可表现为抑郁、妄想及重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用IFNα，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
（4）自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师共同诊治，严重者应停药。
（5）其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN治疗。
（三）IFN治疗的禁忌证
IFN治疗的绝对禁忌证包括妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒掉的酗酒或吸毒、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化及有症状的心脏病。
IFN治疗的相对禁忌证包括甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压及治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和（或）血小板计数＜50×109/L，总胆红素＞51μmol/L（特别是以间接胆红素为主者）。
三、核苷（酸）类药物治疗
（一）核苷（酸）类药物
目前，已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类药物有5种，我国已上市4种。
1.拉米夫定（lamivudine）
国内外随机对照临床试验结果表明，拉米夫定，每日1次，口服100mg，可明显抑制HBV DNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%；治疗前A LT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验结果表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年，可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后，也能改善肝功能，延长生存期。
2.阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）
国内外随机双盲临床试验结果表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进A LT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2和3年时，HBV DNA＜1000拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%，耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA＜1000拷贝/mL者为67%，A LT复常率为69%；治疗4年和5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时，患者的累积耐药基因突变发生率为29%，病毒学耐药发生率为20%，临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%。
阿德福韦酯联合拉米夫定，对于对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者能有效抑制HBV DNA，促进A LT复常，且联合用药者阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。
3.恩替卡韦（entecavir）
一项随机双盲对照临床试验结果表明，对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，恩替卡韦治疗48周时，HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%，A LT复常者为68%，有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者。
长期随访研究结果表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBV DNA抑制效果。日本一项研究显示，用0.01mg、0.1mg或0.5mg恩替卡韦治疗24周后的167名患者，继续服用0.5mg恩替卡韦，治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3%，其中一开始就服用0.5mg的患者的3年累积耐药率为1.7%。研究结果还提示，对拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦，每日1.0mg，亦能抑制HBV DNA，改善生物化学指标，但疗效较初治者低，且病毒学突破发生率明显增高。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。
4.替比夫定（telbivudine）
国内外临床研究结果提示，基线HBV DNA＜109拷贝/mL及A LT≥2×ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA＜107拷贝/mL的HBeAg阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到HBV DNA＜300拷贝/mL，则治疗到1年及2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。
替比夫定的总体不良事件发生率与拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶升高者分别为7.5%和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%。
5.替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate）
替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为300mg/d。本药在我国尚未被批准上市。
在一项随机双盲对照临床试验中，研究结果显示其抑制HBV的作用优于阿德福韦酯，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87%的HBeAg阴性患者血清HBV DNA＜400拷贝/mL，亦未发现耐药变异。
（二）核苷（酸）类药物治疗的相关问题
（1）治疗前相关指标基线检测：①生物化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等；②病毒学标志：主要有HBV DNA、HBeAg和抗-HBe；③根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许，治疗前后最好行肝穿刺检查。
（2）治疗过程中相关指标定期监测：①生物化学指标：治疗开始后每个月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；②病毒学标志：主要包括HBV DNA、HBeAg和抗-HBe，一般治疗开始后1～3个月检测1次，以后每3～6个月检测1次；③根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。
（3）密切关注患者治疗依从性问题：包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
（4）少见、罕见不良反应的预防和处理：核苷（酸）类药物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见的严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解及乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现（如全身情况变差、明显肌痛及肌无力等症状）的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。
四、抗病毒治疗推荐意见
（一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗；但应每3～6个月进行生物化学、病毒学、AFP和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFNα或核苷（酸）类药物治疗。对年龄＞40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使A LT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查，确定其是否需抗病毒治疗。
非活动性HBsAg携带者一般不需要抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生物化学、HBV DNA、AFP及肝脏超声显像检查。
（二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
（1）普通IFNα：3～5M U，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。(www.xing528.com)
（2）PEG IFNα-2a：180μg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。
（3）PEG IFNα-2b：1.0～1.5μg/kg体重，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。
（4）拉米夫定：100mg，每日1次，口服。在HBV DNA低于检测下限、ALT复常及HBeAg血清学转换后，再至少巩固1年（至少经过2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。
（5）阿德福韦酯：10mg，每日1次，口服。疗程可参照拉米夫定。
（6）恩替卡韦：0.5mg，每日1次，口服。疗程可参照拉米夫定。
（7）替比夫定：600mg，每日1次，口服。疗程可参照拉米夫定。
（三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者复发率高，疗程宜长。最好选用IFN类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。
（1）普通IFNα：剂量和用法同HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，但疗程至少1年。
（2）PEG IFNα-2a：剂量和用法同HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，疗程至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。
（3）拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定：剂量和用法同HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，但疗程应更长，在HBV DNA低于检测下限、A LT正常后，至少再巩固1年半（至少经过3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。
（四）代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为不论A LT是否升高，HBV DNA≥104拷贝/mL；HBeAg阴性者为HBV DNA≥103拷贝/mL；对于HBV DNA可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据且无其他原因可解释，在知情同意情况下亦可开始抗病毒治疗。治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，其停药标准尚不明确。
IFN因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。
（五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论A LT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，以改善肝功能，并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物。
IFN治疗可导致肝衰竭，因此，患者失代偿期肝硬化属禁忌证。
（六）核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗
（1）严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其不宜使用核苷（酸）类药物治疗。
（2）谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。
（3）关于联合治疗：对合并H IV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效、低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。
（4）治疗中密切监测：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，则抑制病毒更快、耐药发生较少、临床预后较好。对于发生替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合治疗。对于未应用过其他核苷类药物者，亦可换用恩替卡韦。对于发生核苷（酸）类耐药者，亦可考虑改用或加用IFN类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG IFN联合应用，因为这样可导致外周神经肌肉疾病。
（5）尽量避免单药序贯治疗：有临床研究结果显示，因对某一核苷（酸）类药物发生耐药而先后改用其他核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。
五、特殊情况的处理
（1）经过规范的普通IFNα或PEG IFNα治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。
（2）对于经核苷（酸）类药物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少6个月后血清HBV DNA下降幅度＜2log10拷贝/mL，应改变治疗方案继续治疗。
（3）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者：应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBV DNA阴性和A LT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类药物。
对HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞的单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时抗病毒治疗。
在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间：①对于基线HBV DNA＜2000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月；②对基线HBV DNA水平较高（＞2000IU/mL）的患者，应当持续治疗到与免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者同样的停药标准；③对预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定；④对预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯；⑤核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视；⑥IFN有骨髓抑制作用，应当避免选用。
（4）HBV、HCV合并感染患者的治疗：对此类患者应先确定是哪种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL，而HCV RNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量PEG IFNα和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦、阿德福韦酯治疗。
（5）HBV和H IV合并感染患者的治疗：对符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗。对一过性或轻微ALT升高［（1～2）×ULN］的患者，应当考虑肝活组织检查。
对于未进行高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）和近期不需要进行HAART的患者（CD＋
4 T淋巴细胞＞500/μL），应选用无抗H IV活性的药物进行抗HBV治疗，例如PEG IFNα或阿德福韦酯。
对于需同时进行抗HBV和抗H IV治疗的患者，应优先选用拉米夫定加替诺福韦，或恩曲他滨加替诺福韦。对于正在接受有效HAART的患者，若H AART方案中无抗HBV药物，则可选用PEG IFNα或阿德福韦酯治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗。
当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清学转换，并完成了足够的巩固治疗时间，否则不应在无有效药物替代前就中断抗HBV的有效药物。
（6）乙型肝炎导致的肝衰竭：由于大部分急性乙型肝炎患者呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要可检出HBV DNA，就均应使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。
（7）乙型肝炎导致的HCC：初步研究结果显示，HCC患者行肝切除术时的HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC患者的生存期，因此，对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。
（8）肝移植患者：对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者，如HBV DNA可检测到，最好于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，100mg/d；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG（第1周每日800IU，以后每周800IU至每月应用800IU），并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔（一般抗-HBs谷值浓度应大于100～150IU/L，术后半年内最好大于500IU/L），但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类药物。另外，对于低复发风险者（如肝移植术前HBV DNA阴性且移植后2年内HBV未复发者），可考虑停用HBIG，只采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防。
（9）妊娠相关情况处理：育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用IFN或核苷（酸）类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠避孕措施。
在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。
（10）儿童患者：对于12岁以上（体重≥35kg）的慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为（3～6）M U/m2，最大剂量不超过10M U/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。
抗病毒治疗应答相关名词（术语和定义）解释
（1）病毒学应答（virological response）：指血清HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限（完全病毒学应答，complete virologic response），或较基线下降≥2log10IU/mL（部分病毒学应答，partial virologic response）。
（2）血清学应答（serological response）：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。
（3）生物化学应答（biochemical response）：指血清A LT和AST恢复正常。
（4）组织学应答（histological response）：指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
（5）原发性治疗失败（primary treatment failure）：在依从性良好的情况下，用核苷（酸）类似物治疗6个月后，HBV DNA下降小于2log10IU/mL。
（6）病毒学突破（virological breakthrough）：在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log10值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无A LT升高。
（7）生物化学突破（biochem ical breakthrough）：常发生在病毒学突破后，表现为A LT和（或）AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的A LT和AST升高。
（8）维持应答（maintained response）：在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或A LT正常。
（9）治疗结束时应答（end-of-treatment response）：治疗结束时的病毒学、血清学、生物化学或组织学应答。
（10）持续应答（sustained response）：治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。
（11）复发（relapse）：治疗结束时出现病毒学应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，伴有A LT和AST升高，但应排除由其他因素引起的A LT和AST升高。
（12）耐药（drug resistance）：在抗病毒治疗过程中，检测到与HBV耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（genotypic resistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低，并与基因耐药相关的，称为表型耐药（phenotypic resistance）。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（cross resistance）。
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