西医执业药师考试药物代谢与化学变化

　1.定义：在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再排出体外的过程，称为药物代谢

　2.研究目的：阐明药理作用特点、作用时程、产生毒副作用的原因

　3.药物在体内代谢的化学变化类型(分类)

第I相：生物转化(官能团的反应)

　　药物分子进行氧化、还原、水解、羟基化，引入或使分子暴露出极性基团(羟基、羧基、巯基、氨基等)。

第II相：生物结合(结合反应)

　　I相的产物与体内内源性分子(葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽)共价键结合生成水溶性的物质，排出体外。

　　九个标题，主要归为：氧化(羟基化)、还原、水解

一、含芳环的药物(氧化)

　　芳环的 氧化，生成酚类化合物。一般在立体位阻小的位置

　　例：苯妥英

二、含烯键和炔键的药物(氧化)

　　氧化为环氧化物，再转化为二羟基化合物

　　例：卡马西平

　　经环氧化反应(活性成分)，再进一步转化为二羟基化合物

三、含饱和碳原子的药物(氧化)

　　1.氧化成羟基

　　2.长碳链端基的甲基进行ω氧化生成羧基，ω—1氧化为羟基化合物

　　3.羰基α碳：易氧化为羟基化合物

　　例：地西泮羰基α碳的羟基化反应

四、含卤素的代谢(氧化脱卤)

　　一部分卤代烃与谷胱甘肽结合排出，其余的氧化脱卤，生成活性中间体，产生毒性。

　　例：氯霉素二氯乙酰基氧化为酰氯，产生毒性

五、胺类药物

　　N—脱烷基，脱胺，N—氧化

　　例：普萘洛尔

六、含氧的药物

　　O—脱烷基，醇的氧化，酮的还原

七、含硫的药物

　　与氧类似，S—脱烷基，硫氧化，硫还原

　　例：舒林酸是前体药物，在体内还原生成硫醚化合物，具有活性。

八、含硝基的药物(还原)

　　1.硝基经还原生成芳香胺类

　　2.中间经过羟胺中间体，可致癌和产生细胞毒

九、酯和酰胺药物的代谢(水解)

　　1.酯和酰胺的代谢途径为水解反应

　　2.酰胺较酯水解较慢

　　3.酯和酰胺的可水解性可用于前药设计

掌握要点：

　　①酶催化下将内源性极性小分子(葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽)结合到药物上或药物经第1相生物转化的产物上

　　②代谢结果是产生水溶性物质，有利于排泄

　　③分两步进行(活化、结合)

　　④被结合的基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基

　　药物结合反应的类型六类(六个标题)：

　　结合基团：羟基、氨基、羧基、杂环氮原子和巯基

　　例1：吗啡的3、6位羟基和葡萄糖醛酸结合形成苷

　　例2：代谢与药物毒性

　　新生儿不能使氯霉素与葡萄糖醛酸结合排出体外，引起“灰婴综合症”

　　例3：白消安的代谢是与谷胱甘肽结合

　　谷胱甘肽和酰卤的结合是解毒反应

五、乙酰化结合反应

　　1.可经乙酰化结合反应代谢的基团有：伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼

　　2.结果是：把亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺

　　例：对氨基水杨酸乙酰化代谢

六、甲基化结合反应

　　1.特点：降低被代谢物极性和亲水性

　　2.参与甲基化结合的基团为：酚羟基(ArOH)、氨基(NH 2)、巯基(SH)

　　3.例：肾上腺素，产物为3-O-甲基肾上腺素

基本概念：

研究药物代谢的目的是了解药物在体内活化、去活化，解毒或产生毒性的过程

指导：①合理的药物设计，②合理用药，③理解药物相互作用

一、药物的生物转化对临床合理用药的指导

　1.药物的口服利用度

　　首过效应使生物利用度降低

　2.合并用药—— 药物的相互作用

　　相互作用来自两个方面：

　　(1)化学性质之间的相互作用

　　(2) 代谢过程中酶的作用对另一个药物的影响

　　①酶抑制剂

　　使合用的药物代谢减慢、血药浓度增加，活性增加，毒性增加

　　如 西米替丁是酶抑制剂，使华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔、合用使毒性增加，宜选用雷尼替丁和法莫替丁

　　②酶诱导剂 反之

　　如 苯巴比妥是酶诱导剂，使洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松等代谢增加，半衰期缩短

　3.给药途径

　　有高首过效应的药物，改变给药途径，如美昔他酚将口服改为直肠给药

　4.解释药物产生毒副作用的原因

　　如抗癫痫药丙戊酸的代谢产物引起致畸毒性

二、药物的生物转化在药物研究中的应用

1.前药原理

　　①什么是前药：

　　是指一些无药理活性的化合物，在体内经代谢生物转化或化学途径转化为有活性的药物

　　②前药修饰的目的

　　前药修饰是药效潜伏化的一种方法，克服先导化合物的种种不良特点或性质

　　③前药修饰的主要用途：

　　增加药物溶解度;改善药物吸收和分布;增加药物稳定性;减低毒性或不良反应;延长药物作用时间;消除药物不适宜性质

　　④前药的修饰方法：

　　通常方法：将原药与某种无毒化合物(暂时转运基团)用共价键连接

　　(1)成酯修饰

　　(2)成酰胺修饰

　　(3)成亚胺或其他活性基团的修饰

2.硬药和软药原理

　　① 什么是硬药：具有活性，但不发生代谢或化学转化的药物，很难消除

　　② 什么是软药：具有治疗活性，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢转变成无活性和无毒性物质的药物，可减少毒性

　　例：抗真菌药

　　氯化十六烷基吡啶鎓

　　③ 软药与前药区别：

　　软药： 有活性，代谢失活为无活性的代谢物

　　前药： 无活性，代谢活化为有活性的药物

基本概念：

　　1.结构修饰是仅对某些官能团进行结构改变。

　　结构改造和优化：用化学的原理改变药物的结构。

　　2.目的是改变药代动力学性质，提高活性、降低毒性、方便应用。

　　药物结构修饰的影响共7方面

　　(克服种种缺点)

　　七个标题及标题下的举例(各章中有的例子)

一、改善药物的吸收性能

　　例：氨苄西林口服吸收差，羧基制成匹氨西林

二、延长药物的作用时间

　　例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯

三、增加药物对特定部位作用的选择性

　　例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中

　　美法仑

　　氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷

四、降低药物的毒副作用

　　例：阿司匹林制成贝诺酯

五、提高药物的稳定性

　　前列腺素E2不稳定，制成乙二醇缩酮，同时将羧基酯化(注：考纲无此药)

六、改善药物的溶解性能

　　双氢青蒿素制成青蒿琥酯

七、消除不适宜的制剂性质

　　苦味、不良气味

　　例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦

　　克林霉素

一、酯化和酰胺化

　　1.具有羧酸基(-COOH) 的药物的修饰：

　　例：贝诺酯

　　既是羧基酯化，又是羟基酯化

　　2.具羟基(-OH)药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化

　　例：维生素A(E)做成维生素A(E) 醋酸酯

　　3.含氨基(-NH2)药物的修饰

　　以含羧基的化合物进行酰胺化

　　例：对氨基水杨酸氨基的酰化

二、成盐修饰

　　修饰的作用：降低刺激，增加溶解度

　　酸性的多数制成钠盐

　　羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类

　　碱性的可制成盐酸盐硫酸盐

　　脂肪胺类、含氮杂环和含氮芳杂环类

三、成环和开环

　　例1：地西泮开环修饰，体内闭环产生作用

　　例2：维生素B1季铵口服吸收差，开环修饰

　　1、β-内酰胺类

　　2、四环素类

　　3、氨基糖苷类

　　4、大环内酯类

　　1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类

　　2、与细胞膜相互作用：多粘菌素

　　3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素

　　4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素

基本结构特征：

　　(1)含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合(青霉素类、头孢菌素类)

　　(2)2位含有羧基，可成盐，提高稳定性

　　书(3)和(7)：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。

　　青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸(6-APA)，头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。

　　酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。

　　(5)都具有旋光性，

　　青霉素：2S、5R、6R

　　头孢霉素：6R、7R

　　(6)头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质

一、青霉素及半合成青霉素类

　(一)青霉素钠

　　母核上3个手性碳2S,5R,6R

　1、化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐

　2、性质不稳定：

　　内酰胺环不稳定

　　酸、碱、β-内酰胺酶导致破坏(www.xing528.com)

　　(1)不耐酸　 不能口服

　　(2)碱性分解及酶解

　　(3)半衰期短

　　解决办法有三种：

　　①排泄快，与丙磺舒合用

　　②羧基酯化，缓慢释放

　　③与胺成盐延长时间

　　(4)过敏反应

　　生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原

　　过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

　　交叉过敏，皮试后使用!

青霉素的缺点：

　　①不耐酸，不能口服

　　②不耐酶，引起耐药性

　　②抗菌谱窄

 3、发展半合成青霉素(词干西林)：

　　(1)耐酸青霉素

　　6位侧链具有吸电子基团

　　(2)耐酶青霉素

　　侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻

　　(3)广谱青霉素

　　侧链引入极性大的基团，如氨基

　　半合成青霉素

 (二)氨苄西林

　　化学名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

　　4个手性碳，临床用右旋体

　　(1)性质同青霉素，可发生各种分解

　　(2)含游离氨基，极易生成聚合物(共性)

　　(3)具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应

　　第一个广谱青霉素

(三)阿莫西林

　　化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

　　1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基

　　2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

　　3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快

　　4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮

(四)哌拉西林

　　1、是氨苄西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

　　2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌

(五)替莫西林

　　6位有甲氧基，对β-内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性

二、头孢菌素及半合成头孢菌素类

　　比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小

1、头孢噻吩钠

　　第一个半合成头孢类

　　头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环

　　3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学

2、头孢美唑

　　3位是 硫代四唑环

　　7α位有 甲氧基，耐酶性强

　　7位侧链端头含 氰基

3、头孢羟氨苄

　　化学名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　碱性下迅速被破坏

　　3-甲基稳定性好、可口服

4、头孢克洛

　　化学名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　3位取代基为氯、(甲基、乙烯)，提高稳定性提高，改善药代动力学性质等

5、头孢哌酮钠

　　化学名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

　　3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质

6、头孢噻肟钠

　　化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠

　　(1)7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳定

　　顺式体>反式体40倍，但光照可转化

　　(2)7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力( 第三代头孢侧链共同)

7、头孢克肟

8、头孢曲松

三、β-内酰胺酶抑制剂

　　经典的β-内酰胺类抗生素

　　非经典的β-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类

　　针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性

按结构分两类：

　1、氧青霉烷类

　　克拉维酸钾

　　结构：氢化异唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链

　　(1)第一个β-内酰胺酶抑制剂

　　(2)作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆

　　(3)单独使用无效，与β-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂

　2、青霉烷砜类

　　舒巴坦钠

　　(1)青霉烷酸，S氧化成砜

　　(2)作用特点：不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂

　　(3)口服吸收少，与氨苄西林1：2混合

四、非经典的β-内酰胺类抗生素

　1、碳青霉烯类

　　亚胺培南

　　特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用

　2、单环β-内酰胺类

　　氨曲南

　　(1)第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素

　　(2)N上连有强吸电子磺酸基

　　(3)2位甲基，增加对酶稳定性

　　(4)副作用小，不发生交叉过敏

结构特征：

　　1、十四或十六元的大环内酯

　　2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷

包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素

共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低

　(一)红霉素

　　1、结构特点

　　红霉素A B C

　　14元红霉内酯环，环内无双键

　　偶数碳上6个甲基

　　9位羰基

　　5个羟基

　　3位红霉糖

　　5位脱去氧氨基糖

　　酸碱不稳定，内酯环水解，苷键水解降低活性

　　2、在酸不稳定，易被胃酸破坏

　　酸性条件下分子内脱水环合

　　破坏反应涉及：6-OH,9位羰基，所以进行修饰，得到半合成衍生物

(二)结构改造后耐胃酸的衍生物(共4个)

　　1、琥乙红霉素

　　2、克拉霉素

　　3、罗红霉素

　　4、阿奇霉素

　　特点：N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯

　　碱性增加，对革兰阴性杆菌活性强

　　乙酰螺旋霉素：

　　16元大环内酯

　　是螺旋霉素三种成分的乙酰化产物，对酸稳定

　　吸收后去乙酰化变为螺旋霉素发挥作用

　　麦迪霉素：

　　16元大环内酯

　　含A1、A2、A3、A4四种成分

结构特征：

　　1、氨基糖与氨基醇形成苷

　　2、氨基碱性，可形成盐

　　3、多羟基，极性化合物

　　4、多手性碳，有旋光性

　　5、对肾、耳有毒性(儿童毒性更大)

　　6、细菌产生钝化酶(三种)，易导致耐药性

　(一)硫酸卡那霉素

　(二)阿米卡星

　　1、阿米卡星是卡那霉素引入羟基丁酰胺，突出优点是对各种转移酶都稳定，不易耐药

　　2、侧链α-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L(-)型，活性强

　　L(-)型活性>DL(±)型>D-(+)型

　(三)硫酸庆大霉素

　　是庆大霉素C1、C1a、C2的混合物

　　广谱，易产生耐药性

一、盐酸四环素

　1、氢化并四苯基本骨架(四个环)

　4、作用特点及毒性：

　　①羟基、烯醇羟基、羰基与多种金属螯合生成不溶性有色络合物

　　钙离子，四环素牙，孕妇儿童不宜服

　　②广谱抗生素、对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，耐药和毒副作用

　　6位羟基除去，得到稳定的半合成四环素(多西环素、美他环素)

二、盐酸多西环素

　　6位无羟基(有甲基)，稳定提高、广谱

三、盐酸美他环素

　　6位无羟基(有甲烯)稳定

　　立克次体、支原体、衣原体

练习题

　　一、配伍选择题

　　A.青霉素钠　　　　　B.头孢羟氨苄

　　C.头孢克洛　　　　　D.头孢哌酮钠

　　E.氨苄西林

　　1.化学名为(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物：(　)

　　答案：B

　　2.化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物：(　)

　　答案：C

　　3.化学名[2S,5R,6R]-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰氨基)-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐：(　)

　　答案：A