公元2世纪后期，由于西北羌人的不断反抗，汉朝对西北地区的控制越来越弱，不少政区不得不撤销或者撤到内地。北方的鲜卑逐渐南侵，移居入塞的南匈奴人也在扩大活动的范围。到了灵帝光和七年(公元184年)黄巾起义爆发，东汉再也无暇顾及边疆，朔方、上郡、北地、定襄、云中、五原六郡完全放弃，上谷、代、雁门、西河、安定等郡也都放弃了一部分，大致退到了今桑干河、吕梁山、黄河和六盘山一线。这一线以北被称为“羌胡”所有，实际上是由匈奴、鲜卑、羌等多种民族聚居或杂居，留在那里的汉人也有一定的数量，这种状况一直延续到西晋末年。
在整个十六国和北朝期间，尽管北方经常处于战乱之中，疆域很不稳定，但由于原来居住在边疆的非汉族先后占有黄河流域的全部或一部分，它们把中原王朝的疆域和自己的根据地连成一片，有的还并吞了其他北方民族，因此中原政权管辖的范围比东汉后期、三国和西晋时反而有所扩大。例如前燕并吞了鲜卑的宇文部，北部边境增加了今老哈河流域，基本恢复了西汉的旧地。在北魏统一了北方以后，到523年六镇起义以前，它的北界不仅大体与秦汉时相同，阴山一带还达到了更北，控制了阴山北麓。
东汉后期对西域的控制一度中止，此后西域长史府也时置时废。但由于中原与西域长期的交往，中原人民在西域的长期经营，西域与中原的联系并没有断绝。不仅如此，西北的地方政权还第一次在西域设置了正式行政区。327年，张氏前凉设置高昌郡，辖有今新疆吐鲁番盆地东部哈拉和卓以东一带。此后历经前秦、后凉、西凉，直到439年北凉为北魏所灭。西域的第一个郡建在吐鲁番盆地，这绝不是偶然的。这里是通向西域的孔道，一直是中原王朝经营的要地，西汉以来的戊已校尉都常驻于此，大批汉人迁来开垦，农业已有相当良好的基础。因而在北凉被灭后，高昌郡地还有可能成为一个独立的高昌国长期存在，直到640年才灭于唐。
东汉在朝鲜半岛上的乐浪郡，到后期只控制了北部，南部的几个县已由当地民族占据。但到建安年间(公元196—219年)，地方割据势力公孙氏政权恢复了对南部的统治，并新设置了一个带方郡。公孙氏与以后的魏、西晋还基本上控制了今朝鲜北部北大峰山脉以东的地区。
高句丽于209年迁都丸都城(今吉林集安市境内)后，日益强大，逐渐向南扩张，终于在西晋末(公元313年)完全占领了乐浪郡。差不多与此同时，带方郡也被南方的马韩吞并。中原王朝在朝鲜半岛设置正式行政机构400多年的历史就此结束了。高句丽继续向西侵夺先后属于前燕、后燕的辽东、玄菟二郡，经过多次争夺，在404年取得了辽河以东之地。427年，高句丽迁都今朝鲜平壤，这标志着高句丽已经成为中国之外的独立国家了。
十六国时期，聚居于湟水流域和黄河上游的吐谷浑兴起，向南扩张到今四川松潘县一带。以后吐谷浑受挫退出，羌人进入今甘南、川北。到北周时又驱逐了这里的羌人，设置了宕昌郡。这也是中原政权在当地首次设立正式行政区。
东晋以后，南方先后建立宋、齐、梁、陈四个政权。这些政权的都城都设在建康(今江苏南京市，即原建业，因避晋愍帝讳而改)，仅梁元帝时(公元552—555年)有不到三年的时间迁都于江陵。与北方中原政权的局部扩张相反，南方汉族政权的疆域始终是在收缩的。
西南少数民族聚居的地区虽然在汉武帝时已设置郡县，但中央政权的行政控制往往只限于政区治所周围和交通线沿线。三国时蜀国的诸葛亮曾大力开发，实际控制区有所扩大，但到西晋时一些政区已经名存实亡。由于东晋和南朝一直忙于防御北方和对付内部的权力之争，顾不上西南边区的经营和开发；加上地方官治理不当，甚至残酷压迫当地民族，规模不等的反抗时有发生。不过直到南朝中期为止，设在今云南和贵州西部的宁州名义上始终存在，并由朝廷派遣官员。太清二年(公元548年)侯景之乱爆发，宁州刺史奉命救援京师，离开治所。当地爨〔cuan窜〕蛮的豪族乘机而起，在550年脱离了梁朝。在宁州爨蛮影响下，周围的部族纷纷自立，因此在今四川长江和大渡河以南、湖南西部、广西西部已经不再有南朝的郡县存在。
汉朝疆域最南端的是日南郡象林县。在公元192年(一说在公元137年)，当地人区逵建立了林邑国，脱离了汉朝，因而汉朝的南疆从北纬13°退到了北纬16°一线。三国时期(公元220—265年)，林邑又向北扩张，并吞了西卷县，推进到北纬17°。大约在南朝后期，林邑又占了原日南郡剩下的三个县，南朝疆域的南界退到了北纬18°一线。
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