西汉末年，外戚王莽执政，至公元8年，王莽废除傀儡皇帝，自己称帝，国号新。新朝建立不久就爆发了农民起义、汉朝宗室和旧臣的反抗，公元23年，绿林军诸将拥立刘玄为帝，恢复汉朝，同年攻入长安，王莽被杀，新朝灭亡，但各地割据势力纷纷自立，互相争夺。公元25年，刘秀(光武帝)即帝位，同年定都洛阳，史称东汉。刘秀陆续击败各地的割据政权和敌对势力，至建武十三年(公元37年)恢复了内地的统一。
由于王莽对匈奴等非汉族实行歧视侮辱的措施，不断挑起边疆地区的战争，引起了匈奴的对抗和入侵、东北高句[gou 勾]丽人的逃亡。到天凤三年(公元16年)后，连与西域的交通也断绝了，西域都护府废，中原对西域的控制中止。因此在东汉初年，光武帝不得不放弃了河套至今山西、河北北部的疆域。到建武二十五年(公元49年)匈奴又分为南北两部，南匈奴降汉，第二年汉朝才将内迁的八个郡迁回旧地，汉匈的边界恢复到西汉后期的态势，但以后从幽州的辽西至并州的雁门郡(约相当今辽宁西部至山西北部和相邻的内蒙古南部)的北界部分向南收缩。而南单于也因受到北匈奴的打击，无法再在蒙古高原立足，南迁至西河郡的美稷县(今内蒙古准噶尔旗西北)一带，接受汉朝的保护。
东北方面，由于受到当地貊〔wei mo畏陌〕人和马韩人的压力，光武帝时放弃了乐浪郡在单单大岭(今朝鲜北大峰山脉)以东的七个县。随着高句丽的兴起和扩张，玄菟郡的辖境也完全放弃，郡治迁到了今辽宁省沈阳市西，辖有从原辽东郡辖境中划出的数县之地。
但在西南，汉朝的疆域却有所扩大，明帝永平十二年(公元69年)，西南境外的哀牢王接受内属，汉朝设置了两个县，又从益州郡划出六个县，合并设置了永昌郡。这样，汉朝的疆域不仅已包括今天云贵高原的全部，而且辖有今缅甸东部。
永平十六年(公元73年)，汉军进攻北匈奴，打通了与西域的交通线，又派班超控制了鄯善(今新疆若羌县一带)、于阗(今新疆和田市、和田县一带)等国，于是在次年重新设立西域都护府，恢复了这一大片疆域。由于北匈奴的势力仍很强大，汉军并没有稳定的优势，章帝建初元年(公元76年)决定将汉军从西域撤回，撤销了西域都护府。但当地疏勒(今新疆喀什市一带)、于阗等国的国王坚决挽留班超，班超也不愿无功而返，就返回疏勒，凭借汉朝的余威和自己的胆略孤军奋战，使西域的大部分仍在汉朝控制之下，依附匈奴的国家越来越少。到和帝永元三年(公元91年)，汉军大败北匈奴，北匈奴从此西迁，西域都护府再次恢复，班超出任都护。但由于后继者措施失当，激化了与当地国家的矛盾，至安帝永初元年(公元107年)，西域都护府又不得不撤销。汉朝的撤退使西域各国再次受到匈奴的威胁，一些国家重新寻求汉朝的庇护，促使汉朝在延光二年(公元123年)置西域长史府，继续行使对西域的管辖。但乌孙已成为独立政权，葱岭(帕米尔高原)以西地区也脱离了汉朝的统治，汉朝的西北界退到了今天山山脉西段以南。
随着境外林邑国的扩张，东汉疆域的南端也从今越南富安省南界退至承天省南界。
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