化学发展：有机不对称催化的现状与展望

本文刊载于《科学观察》2009年第4卷第4期P53-P55。如果您喜欢，欢迎订购我刊。

德国马普学会煤化所Benjamin List教授说：“人们开始认识到有机催化是一个高效的新领域”。

同人类可以分为左撇子和右撇子一样，化合物也有左手性和右手性之分。对于人类来讲，左右手的优势可能仅体现于棒球比赛中的几个站位上，而对于手性分子来说，它们与其镜像就如同左手与右手，例如我们所知的糖、氨基酸或者一些药物，同一化合物与其镜像分子的功能可能有天壤之别。就药品而言，一种可以治疗头痛的药物其镜像化合物可能就是毒药。因此，单一手性化合物的合成是制药业的重要工作。

一直以来，化学家通过两种不对称催化方法制备手性化合物，一种是利用过渡金属复合物，另一种则依靠天然酶(即生物催化剂)。2000年3月，德国化学家Benjamin List在JACS发表了一篇非常简单地利用有机分子——脯氨酸制备手性纯化合物的论文。List开创了有机不对称催化的新领域，他本人也因此跻身化学热点人物的前列，该篇论文至今已被引用近700次(见下表，论文#1)，但这仅是其在过去10年间所发表的20多篇单篇累计引文量超过百次的文章之一。2008年，他因此前两年间发表的10篇热点论文而跻身刊物年度热点作者之列(见Science Watch 2009年3/4月刊的报道)。

List，今年41岁，大学就读于德国柏林自由大学(Free University of Berlin)化学专业，1993年毕业后就读于法兰克福大学(University of Frankfurt)，并于1997年获得博士学位，接着在美国加利福尼亚的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)工作了6年，于2003年返回德国，并成为米尔海姆市(Mülheim an der Ruhr)马普学会煤化所(Max-Planck-Institutfür  Kohlenforschung)课题组长(副教授)，2005年成为煤化所所长(教授)，并担任科隆大学(University of Cologne)的名誉教授。

List教授在煤化所办公室接受了Science Watch的采访

List：最重要的一点是药物通常都具有手性，也就是多数情况下，你得到的两个具有镜像的分子，实际上只有其中的一个具有特殊的活性，而另外一个对映异构体无活性，甚至很可能具有毒性。这是一个非常普遍的现象，而且目前手性药物的数量还在增加。多数药品可能都是手性的，而药监部门会要求对所有的药剂，即每一种对映体都进行测试，因此你就需要制造纯对映体。这就是促使我们研究制备手性对映体纯化合物的动机所在。

List：当我读博士的时候，我的课题是天然产物合成，我的导师Mulzer教授有着很深厚的不对称合成的学术背景。当时，手性助剂法还是最前沿的研究课题，其方法是通过在基质上链接助剂引入手性或不对称性，反应后再将助剂去掉。但这种方法需要进行一系列化学操作，并使用大量的助剂。而不对称催化，所需的只是很少量的手性源。催化作用实际上只是一个基础工具，就如同一把锤子，有了它你可以将上百万的钉子钉入墙中，而作为工具的锤子不会发生任何变化。这就是催化剂在一个反应中的作用，也是其魅力所在。当然这也是我想要从事这方面研究的原因。

List：1999年我在斯克里普斯研究所的时候，必须确定我今后的工作方向。我所学的是有机合成，但我博士后的工作和生物催化有关——即催化性抗体，它可以有效地参与到任何你想要的化学反应中。幸运的是当时我所接触的催化抗体性能卓越，当然并非所有催化抗体都具有如此强大的活性。这些催化抗体可催化分子间羟醛缩合反应，而这对于手性化合物的合成至关重要。这些酶具有特殊的结构，即包含所谓的烯胺，在催化剂和基质间形成共价键。烯胺是这一催化作用中重要的中间产物，化学家还将其用于有机合成(其中最为人们熟知的是Gilbert Stork教授以及其他一些科学家所从事的工作)，通过这些我们可以看到自然和化学设计的融合。但是化学家很少以自然的方式对烯胺加以利用，而生成催化中间产物其实是一种相当“漂亮”的处理手段。

1999年，我计划设计出可以催化分子间羟醛缩合反应的有机小分子，称其为胺，通过其活性部位的氨基可以有效地模仿酶。这些分子不可能是蛋白质这样的大分子，应该是容易上手的小分子，它可以相同的机理催化反应。这就是我如何开始这项工作的。同时我也记得在1970年代，有两个工业研究小组分别独立地意识到可以通过某种物质使得分子间羟醛缩合反应得以催化发生的事实，这种物质恰恰与我想的一致——带有一个氨基的手性有机小分子。他们使用的催化剂是脯氨酸。那时我想这一定行不通，因为那两个研究小组已对有机小分子进行了近30年的尝试。所以在对我所设计的所有分子进行验证之前，我先拿脯氨酸做了实验，结果相当成功，并成为此领域的前沿。

List：因为不对称催化作用中一个非常有趣的转换——直接不对称分子间羟醛缩合，突然间通过一个简单、无毒且易于得到的有机催化剂——脯氨酸得以实现。这一发现使人们意识到分子间羟醛缩合反应，这一人类知之甚少的反应过程背后可能蕴藏着一个基本原理(我们现在称其为烯胺催化作用)，这也激发了数百篇相关论文的发表。(www.xing528.com)

List：我们实际上是在推广烯胺催化理论，证明一个进行不对称催化的基本手段，使人们得以通过这一原则催化不同类型的反应。世界各地目前有数十个研究小组围绕这一理论开展研究，如同我们对烯胺催化这一从前不为人知的领域进行探索一样，他们也开始了对其他有机催化领域的开发和研究。

List：此后我们尝试开发利用有机催化对有机化合物进行氢化的反应，这也是人们长久以来认为不可能的事情。氢化作用——将氢元素即两个氢原子加到有机基质上的反应，在化学界以及制药工业领域得到广泛应用，并且所有活的有机体都存在氢化现象。

因为某种原因，人们觉得如果发生不对称加氢反应，那么就不得不用金属作为反应物或者催化剂，如钯或铂等过渡金属。2001年我在做一场讲演的时候，观众席里有人对我提出了挑战，他说：“我们承认分子间羟醛缩合的确不错，但是您可以实现完全无金属条件下的氢化反应吗？”我再一次从自然中获取了灵感。自然是如何对基质进行氢化的呢？自然界很少用到氢气，我们之所以使用它是因为它便宜且易于操作，但是由于氢气是易爆气体，操作起来有一定的危险性，这是它的缺点。自然的方法是利用有机辅助因子——二氢吡啶，它可以贡献氢，但并非以H₂的形式，而是以间接的形式。

2004年，我们找到了答案：完成了首例无金属参与的石蜡即烯烃(碳碳双键分子)催化氢化实验。同自然利用二氢吡啶一样，我们也采用了一种非常简单的二氢吡啶——一种可为有机基质提供氢的有机化合物。与之前一样，这一物质也是人们所了解的，但从未有人在不对称催化反应中用到过，甚至在催化反应中都很少用到。这些年，我们以及其他一些研究小组还将这种化合物用到其他反应中，如还原亚胺，制得的手性胺在手性药物中相当普遍，因此这一发展非常重要。

List：是的，特别是在合成备选药品方面。但是从行业来讲，将新的方法运用到生产中还需要一个长期缓慢的过程。实际上，他们更倾向于通过比手性助剂法还要古老的方法合成对映体纯化合物。他们的方法是制备两种对映体的混合物，然后分离出无用的对映体将其烧掉，或者循环利用将其转化成有用的物质。很不幸，这就是制药业依然沿用的制备手性分子的方法。这也就是我们为何千方百计地推广不对称催化并试图使其更加便于工业化的原因，因为无论从环保还是经济的角度来看，将生产出的一半产品丢掉是不合理的。

List：首要的原因是将学术研究成果投入产业化应用总会有一个滞后的过程。有时难在提高产量；有时因为催化剂没有商品化、价钱昂贵或者制备复杂；有时因为技术本身尚欠成熟。但是现在情况变了，过渡金属催化已经进入了制药行业；通过酶的生物催化已经投入使用。有机催化——不对称催化的第三大支柱，也有望很快进入这一行业，因为这种方法使用起来比前面的两种方法更容易且更便宜。

对于一个需要15个步骤才能制备出来的复杂有机分子来说，其成本必然是昂贵的。但也存在许多制备简单且已经商品化的有机催化剂，脯氨酸就是其中之一。它可以从天然原料中大量分离制取，无毒且价格低廉，如果想要循环使用也十分容易。当然这是一个理想化的例子，通常有机催化剂可以通过一两个步骤制得。有很多著名的有机催化剂是从氨基酸中制取的，还有一些可以从糖中通过一两个步骤制取，这些有机催化剂都具备工业化的潜质，因为它们的制备方法简单、价格便宜且可以循环利用。另一方面，一些过渡金属催化剂因其强大的活性而使人们忽略了其昂贵的价格。从工业化的角度考虑，最重要的还是工艺成本。

List：这一领域已经历了10年的发展历程，是时候回顾一下了。刚刚开始的时候，化学界就有这样的概念，即有机催化一定会有很大的缺陷，诸如适用范围不会很广，以及用量较大等等，不一而足；而过渡金属催化效率很高，可用于数百例反应。但现在观念已经发生了改变，人们开始关注有机催化这一新兴领域。虽然其历史已经相当悠久，但过去一百年间它的活性从未为人类所重视。现在，人们已经开始意识到这一领域的长足发展，在这里你会找到具有相当强手性识别活性的有机催化剂，而这在过去，几乎不会有人觉得是可行的。对未来10年我的预期是：化学家们会使用生物催化剂；他们会使用过渡金属催化剂，并且会越来越多地使用有机催化剂。

这一切的魅力源于自然，源于活的有机体，几乎半数的酶带有金属离子，自然界中就同时存在金属催化剂和有机催化剂，因此，我预计合成化学领域也会呈现相同的状态，人们会在催化反应中越来越多地使用有机分子，同样有机不对称催化也会进入工业进程，对此我深信不疑。

翻译：朱海峰 审校：马建华