现代免疫学研究成果及多领域拓展

分子生物学的迅速兴起，极大地推动了免疫学的发展。免疫学研究完全摆脱了抗感染免疫的束缚，其研究范围已涉及细胞生物学、分子生物学、分子遗传学等各个领域，对免疫学的研究也深入到基因水平和分子水平。

（一）免疫系统的研究

1957年发现了禽类动物腔上囊组织是B细胞分化发育成熟的场所。20世纪60年代初证明胸腺的免疫功能——T细胞分化成熟的部位。1965年证明淋巴细胞的免疫功能；1969年提出了T细胞和B细胞亚群的概念，证明淋巴细胞在胸腺、腔上囊分化成熟后，可分布于周围淋巴组织，发挥细胞免疫和体液免疫功能。1967年Carnan和Mitchell等人证明免疫应答需要T-B细胞协作才能诱导B细胞产生抗体；此后，Mitchison等证明了T-B细胞之间相互协助的分子基础是T细胞和B细胞分别识别同一抗原分子表面的不同抗原表位；其中T细胞识别T细胞表位，B细胞识别B细胞表位，T细胞可向B细胞提供刺激信号，活化B细胞，使B细胞分化为浆细胞产生特异性抗体。Cantor和Reiherz等将T细胞分为辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等一些功能亚群。Cershon等证明了抑制性T淋巴细胞亚群的存在。Morgan等在1976年对IL-2的发现和应用，使T细胞在体外培养获得成功。

（二）免疫识别受体多样性的产生机制

进入20世纪80年代，分子免疫学的研究取得了突破性进展。其中抗体多样性遗传控制研究取得了可喜的成果。日本学者Susumu Tonegawa应用基因重排技术，揭示出免疫球蛋白恒定区（C区）和可变区（V区）基因在胚系的DNA中是分割的，而V区包括了数目众多的被分割的V基因、D基因、J基因片段。V、D、J基因片段的重排是抗体多样性产生的重要机制之一。免疫球蛋白的类、亚类和型是由C区的基因片段决定的。免疫球蛋白类别转换是由一定序列的V、D、J基因片段分别与不同的C区基因片段连接而产生的。同时应用克隆cDNA探针证明了B细胞在分化发育过程中进行Ig基因连接、重排，阐明了Ig多样性的遗传控制。

应用抗T细胞单克隆抗体结合免疫化学技术证明了T细胞抗原受体的存在及异二聚体肽链结构。T细胞抗原受体是由α和β链通过二硫键相连，具有与Ig相似的V区和C区结构，称此受体分子为T细胞受体（T cell receptor，TCR）。应用分子杂交技术证明TCR的基因包括α链基因及β链基因，人β链基因位于第17对染色体，鼠β链基因位于第6对染色体上。编码TCR的基因除α和β基因外，还有γ基因与δ基因，前者编码γ链，后者编码δ链。其中β链基因与免疫球蛋白重链基因，α链基因与免疫球蛋白轻链基因在结构和重排上非常相似。并通过实验证明TCR有两种形式，即TCRαβ型和TCRγδ型。在成体中只有少数T细胞（5%～10%）表达TCRγδ受体；机体中大多数T细胞（95%）表达TCRαβ受体。能识别细胞膜上MHC分子与抗原分子结合的复合物，而不能识别可溶性抗原分子，这是与B细胞识别抗原的不同点。

（三）MHC限制性的发现(www.xing528.com)

主要组织相容性复合体（MHC）是哺乳类动物基因中结构最为复杂、基因组数量最多的基因群。MHC的基因性和表型所呈现的高度多态性，使得不同个体对同一种抗原的免疫应答能力各异。利用分子生物学技术，经历了半个多世纪的研究，MHC的基因结构、编码的分子结构和功能得以阐明。

20世纪30年代，George Snell以小鼠为实验材料在皮肤移植实验中发现了小鼠的MHC（H-2）。20世纪50年代，法国学者Jean Dausset发现了人类MHC（HLA）。Baruj Benacerraf应用不同品系的动物研究发现，对特定抗原的免疫应答能力受一种被称为免疫应答基因（Ir）的基因所控制。并证明Ir基因存在于小鼠H-2中的I区内。20世纪70年代末发现了组织相容性抗原（MHC）的限制性，即巨噬细胞与T细胞或T细胞与B细胞间的相互协同作用受MHC的限制，要求相互作用的双方细胞必须具有相对应的MHC，否则免疫反应不能产生。提示T细胞抗原受体必须同时识别外来抗原和自身MHC分子才能被活化，即T细胞识别抗原的MHC限制性。

（四）细胞因子的研究

细胞因子的研究是20世纪80年代免疫学研究的热点。细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞产生的具有调节细胞活性的小分子多肽类物质组成。种类繁多，主要包括白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）等。细胞因子的特点是高效性、多向性、网络性、双重性等。细胞因子在免疫调节、造血、细胞的活化、分化及生长过程中发挥重要作用，参与多种疾病的发生和发展。分子生物学技术的应用进一步深化了人们对细胞因子及其受体结构和功能的研究。大量细胞因子在临床实践中的应用为许多临床疾病的诊断、治疗及实验研究提供了方便。

（五）信号传导途径的发现

在研究T细胞活化需要双信号作用（即：TCR与抗原肽：MHC分子结合，产生信号1；CD28等协同刺激分子与其配体B7等结合后，产生信号2）的机制时，发现了信号转导途径，即系激酶间的级联活化，致转录因子活化，转位至核内，结合于基因的调控区，使基因活化，其编码产物如细胞因子，促使细胞增殖及分化，成为效应细胞。进一步的研究表明，免疫细胞表达的膜蛋白质分子与免疫识别、免疫细胞间受体与配体相互作用等密切相关。免疫细胞通过其表面表达的免疫受体（如BCR、TCR、细胞因子受体、模式识别受体等）来感应细胞内外的各种刺激，这些刺激与相应的受体结合，通过受体介导的信号传导，调节特定基因的表达，从而参与或调节免疫应答。不同的刺激通过与不同的受体结合，接到不同的信号转导途径，不同的途径之间可形成复杂的免疫网络调节体系，反映出免疫应答和免疫调节的复杂性。