新的病因与机制假说：探索双相心境障碍

（一）胆碱能假说

乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间张力平衡可能与心境障碍有关，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动可能引起抑郁，肾上腺素能神经元过度活动可能导致躁狂。

（二）氨基酸与神经肽假说

谷氨酸、γ－氨基丁酸（GABA）以及神经活性肽类（血管紧张素、内源性阿片样物质等）在心境障碍发病中也有一定作用。有研究发现，心境障碍患者血浆和脑脊液中GABA水平下降，抗抑郁药及电抽搐治疗（ECT）可以提高GABA－β受体数目，抗痉挛药物（丙戊酸盐、卡马西平、奥卡西平）抗躁狂和抗抑郁的药理作用与脑内GABA含量调控有关。

中枢谷氨酸系统作为主要的兴奋性氨基酸与GABA功能具有相互制约作用。谷氨酸受体分为离子型和代谢型，依据受体拮抗药不同又可分为NMDA受体、AMPA受体和KA受体三类。动物模型和临床研究均支持谷氨酸能系统功能紊乱与抑郁症发病有关，作用于NMDA受体的药物具有抗抑郁作用。最新研究发现，儿童与青少年双相障碍未治疗患者的脑内谷氨酸盐水平明显低于已治疗患者和健康者。

（三）第二信使失衡假说

心境障碍发病的关键是环腺苷酸（cAMP）和磷酸肌醇（IP）系统不平衡，二者均是与G蛋白耦联的第二信使，cAMP系统功能减退导致抑郁，反之则导致躁狂。研究表明，在突触前膜锂盐能阻碍Gi蛋白离解，使腺苷酸环化酶（AC）系统脱抑制性兴奋和cAMP功能增强，从而促进单胺递质的合成和释放，该效应可能与抗抑郁有关。锂盐也影响IP系统，通过抑制肌醇－磷酸酶阻断磷酸肌醇循环，导致IP第二信使功能改变，进而达到治疗躁狂发作的目的。

（四）神经可塑性与神经营养失衡假说

神经可塑性（neuro　plasticity）是指中枢神经系统（CNS）在形态结构和功能活动上的可塑性，即在一定条件下CNS的结构和功能可以形成一些有别于正常模式或特殊性的能力。脑影像学和尸检研究的资料表明，抑郁发作患者边缘系统部分脑区结构改变、功能受损，尤其是海马CA3区锥体神经萎缩，为神经可塑性机制参与抑郁症病理改变提供了临床证据。长期抗抑郁药物或电休克治疗可以促进新生神经元的增殖和存活，从而逆转神经元萎缩和增强神经元可塑性。

神经营养失衡假说与神经可塑性密切相关。脑源性神经营养因子（BDNF）属神经营养素家族，BDNF与酪氨酸激酶B（TrkB）结合，激活参与神经营养因子作用的信号转导途径，对发育过程中神经元的存活、分化以及成年神经元的存活、功能起重要作用。研究表明，抑郁发作与突触受体后信号转导、基因转录调控及下游靶基因表达改变有关，以cAMP反应元件结合蛋白（CREB）－BDNF－TrkB通路为核心。抗抑郁药治疗能选择性上调关键脑区BDNF基因表达水平，从而调控神经元的生长、发育、轴突生长及新神经连接的形成，增强中枢可塑性。同样，电抽搐治疗可使大鼠额叶皮质及海马至少120条基因表达发生改变，从而逆转或阻断神经元萎缩及细胞凋亡，而不少抗躁狂的药物如丙戊酸盐、锂盐可以增加神经元的可塑性，从而产生神经保护作用。

（五）神经类固醇假说

神经元活性类固醇（neuroactive　steroids，NASs）是指可以修饰神经元活性的神经类固醇，NASs结合和调节膜受体的不同类型，其主要作用靶受体是GABA和σ（sigma）受体复合体、乙酰胆碱烟碱受体、氨基乙酸激活氯离子通道、电压门控钙离子通道以及谷氨酸受体家族也被证实是类固醇调节的目标。神经元活性类固醇亦可能通过拟GABA能神经元作用和消弱应激状态下HPA轴活动异常，发挥神经元保护作用。

抑郁发作患者脑脊液中异孕（甾）烷醇酮（ALLO）水平明显低于正常，经抗抑郁药治疗后脑脊可恢复正常，抑郁症状亦随之改善。动物研究提示，在不足以抑制5－HT再摄取剂量时，氟西汀引起的情绪行为改变可能是由于氟西汀及其代谢产物（去甲氟西汀）升高中枢神经活性类固醇水平，易化GABA－A受体正性变构调节作用，并非通过选择性抑制5－HT再摄取起作用。

（六）线粒体DNA与双相障碍(www.xing528.com)

遗传流行病学研究显示，母系因素对双相障碍患者发病的影响程度要明显高于父系因素。这种遗传规律与线粒体的遗传特点有一定的吻合，因此人们围绕线粒体DNA（mitochondria1DNA，mtDNA）对双相障碍进行研究。迄今，针对mtDNA与双相障碍的相关性研究已超过10年，虽然有诸多阳性结果，但总体结论仍具有争议。Munakata等对一例有双相障碍家族史的抑郁症患者的全套mtDNA进行测序分析，发现其mtDNA中存在34个碱基替换；随后通过199例双相障碍患者与255名健康人的对照研究，在这34个突变中发现2个同质性的非同义单个碱基替换，MT．ND1基因中的T3394C以及MT－ATP6基因中的A9115G在两组间存在显著性差异；为了研究这两个突变是否会引起功能异常，利用转线粒体细胞孵化方法检验携带不同基因型的线粒体膜电位以及线粒体ATP合成活性，结果并未发现两者间存在明显的差异。该研究结论提示，双相障碍的发生与mtDNA突变无关。

由于mtDNA与细胞内呼吸有关，mtDNA突变对双相障碍具有病理学意义。因此，深入研究mtDNA的结构及表达调控变化，探讨mtDNA突变与双相障碍的关系，对阐明该疾病的病理机制有重要意义。目前，对于双相障碍的遗传学研究尚处于起步阶段，mtDNA作为核外遗传物质与细胞核DNA存在密切联系，编码呼吸链的基因分布于mtDNA和核DNA内。mtDNA与核DNA在疾病的发生和发展中扮演的角色及其是否存在基因交互作用等问题，需深入研究加以说明。

（彭代辉　方贻儒）

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