双相心境障碍遗传因素及家系调查

双相障碍病因仍不清楚，家系调查和双生子、寄养子研究提示，遗传因素在心境障碍病因学中占有重要地位，双相Ⅰ型障碍患者的家系传递与遗传因素关系更为密切。通过分子遗传学、神经生化学及精神药理学等研究发现，生物胺（去甲肾上腺素、5－羟色胺、多巴胺，NE／5－HT／DA）与心境障碍的关系较为密切。神经内分泌、大脑发育与结构的问题与心境障碍发病之间关系尚不明确，有待深入研究。心理社会因素对双相障碍发病有时发挥重要作用。

（一）遗传学

家族史研究、双生子研究以及寄养子研究均明确表明，遗传因素在抑郁症与双相障碍的发病机制中起重要的作用。心境障碍先证者亲属的患病率较一般人群高出10～30倍，血缘关系越近患病率越高，并且有早发遗传现象（anticipation）。双相Ⅰ型障碍先证者的一级亲属患双相Ⅰ型的可能性较对照组高8～18倍，重症抑郁症高2～10倍；而重症抑郁症先证者的一级亲属患抑郁症的可能性较对照组高2～3倍，双相Ⅰ型障碍高1．5～2．5倍。50%的双相Ⅰ型障碍患者的父母至少有一人患有心境障碍。如果父母一方患有双相Ⅰ型障碍，其子女有25%的机会患心境障碍；若父母双方都患有双相Ⅰ型障碍，其子女患心境障碍的机会为50%～75%。这些数据显示，双相Ⅰ型障碍与遗传因素的关系更密切。双生子研究发现，单卵双生子（MZ）心境障碍的同病率显著高于双卵双生子（DZ），提示遗传因素在单相抑郁和双相障碍的发病中起重要作用。寄养子研究发现，寄养于正常家庭的心境障碍患者的生物学父母心境障碍的患病率明显高于寄养父母，寄养于心境障碍父母的正常寄养子患病率低于患病父母的亲生子女，支持遗传因素在发病机制中的重要性。

分子遗传学研究发现，很多遗传标记均与心境障碍相关联。目前有报道提示X染色体、6号染色体、11号染色体、5号染色体、12号染色体、16号染色体、18号染色体、21号染色体以及4号染色体上的易感位点与双相障碍存在连锁关系。特异性候选基因的研究提示，下述基因值得深入探讨：如促肾上腺皮质激素释放激素（刺激促肾上腺皮质激素的释放，进而调控皮质醇）、促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（该受体的激动药具有抗抑郁和抗焦虑作用）、糖皮质激素受体（可以下调皮质激素的分泌）、G蛋白耦联受体激酶3型（GSK－3，可以下调DA受体）、硫转移酶1A1（使DA失活）、酪氨酸羟化酶（DA生物合成的限速酶）、多巴胺β－羟化酶（DA转化为NE的催化酶）、儿茶酚－O－甲基转移酶（代谢DA与NE）、单胺氧化酶A（代谢DA，NE与5－HT）与单胺氧化酶B（代谢DA）、色氨酸羟化酶（5－HT合成的限速酶）、5－羟色胺转运体基因等。

双相障碍的遗传方式尚无定论。目前倾向认为双相障碍是一种复杂、多基因遗传病，表现有多对基因的累加效应。例如基因型A易患双相障碍的易感性为20%，基因型B易患双相障碍的易感性为20%，那么同时具有A基因型和B基因型的个体患双相障碍的易感性为80%，其原因可能是A基因型和B基因型之间有相互作用，而且环境的影响非常明显，多基因遗传易感性决定于遗传基础和环境因素的共同作用。当一个个体的易患性达到一定限度或阈值时，个体就将患病。双相障碍是遗传与环境相互作用的结果，不可能是单纯的DNA水平一个碱基突变所致，故而必须深入到与环境心理因素相结合的基因功能上研究，疾病发生很可能是基因表达缺陷所致。

（二）神经内分泌

1．下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴　是研究最多的神经内分泌轴。研究发现，神经系统中含CRF的神经环路协调着哺乳动物对应激的内分泌、行为、自主神经和免疫反应。抑郁症患者和双相抑郁患者的HPA轴活性增高，包括中枢促肾上腺皮质激素释放激素、垂体促肾上腺素皮质激素和肾上腺糖皮质激素。

2．下丘脑－垂体－甲状腺（HPT）轴　抑郁心境常与甲状腺功能减退显著相关，也有研究报道，伴快速循环发作的双相障碍患者较无快速循环发作的双相障碍患者而言，甲状腺功能减退（Ⅰ度、Ⅱ度与Ⅲ度）的发生率更高，此部分患者用甲状腺激素治疗可能有效。多数研究发现，双相障碍患者中TSH对TRH的反应增强，血浆基础TSH浓度升高。双相障碍患者还有其他的甲状腺轴异常，包括TSH对TRH的反应钝化，血浆TSH浓度夜间峰值钝化或缺失，抗甲状腺微粒体抗体或抗甲状腺球蛋白抗体的出现率也较高。抗甲状腺素抗体并非锂盐治疗后产生的，但锂盐能加速该抗体的形成。

3．下丘脑－垂体－生长激素（HPGH）轴　多项研究表明，抑郁症患者存在生长激素分泌功能失调，夜间生长激素分泌减少，单相抑郁和双相抑郁患者的日间生长激素分泌增加。双相障碍患者处于躁狂状态时，去甲肾上腺素能刺激的生长激素分泌也会减少。

4．下丘脑－垂体－性腺（HPG）轴　目前对心境障碍患者HPG轴功能的研究非常有限。对于抑郁发作患者（男性和绝经期前后女性抑郁症患者未作独立分析）而言，基线或TRH／促黄体激素释放激素［（LHRH）静脉注射200μg　TRH和100μg LHRH］刺激的黄体生成素或卵泡刺激素浓度无明显变化。躁狂发作缓解后血浆黄体生成素浓度会有所增加，提示这可能为一素质标志。有关双相障碍患者的HPG轴改变尚需进一步研究。

（三）神经递质与受体的功能

目前已有多种方法用于心境障碍神经递质功能的研究，包括测定外周血、脑脊液（CSF）以及尸脑组织中神经递质及其代谢产物的水平；直接研究血小板、白细胞、成纤维细胞的培养细胞以及尸脑组织的神经递质受体；对受体激动药和拮抗药细胞内反应；通过功能影像学技术研究体内的神经递质受体。

1．去甲肾上腺素与肾上腺素能受体　双相障碍的儿茶酚胺假设认为，某些类型的抑郁发作与儿茶酚胺尤其是NE的活性缺乏有关，而躁狂发作与其活性相对过高有关。研究发现，在抑郁症、躁狂症和分裂情感性精神障碍患者的脑脊液中，中枢NE主要代谢产物3－甲氧－4羟基苯乙二醇（MHPG）的水平升高。有研究者对9例抑郁症患者和9例健康对照的CSF中MHPG水平进行了比较，未发现有临床意义的显著差异，但经抗抑郁药氟西汀治疗后，患者的MHPG水平显著降低。也有文献报道氟伏沙明或氟西汀治疗与CSF中MHPG和5－HIAA（5－羟吲哚乙酸）浓度显著降低有关。这也提示选择性5－HT能抗抑郁药物最终通过NE能系统发挥效应。

近期研究表明，双相障碍躁狂相与抑郁相比较，血浆和尿液中NE和MHPG的水平升高更显著；而双相抑郁与单相抑郁及健康对照相比，尿液中MHPG浓度下降更明显。尿液MHPG浓度下降是双相Ⅰ型抑郁患者的典型特征，双相Ⅱ型抑郁患者的MHPG水平类似于单相抑郁。总体来讲，单相抑郁患者的尿MHPG水平高于双相Ⅰ型患者，血浆中浓度也较双相抑郁者为高。其他研究发现，单相抑郁患者的尿MHPG水平低于双相抑郁患者，初步推测血浆和尿中MHPG浓度较高的单相抑郁患者更易发展为轻躁狂或躁狂。

2．多巴胺、多巴胺β－羟化酶与单胺氧化酶（MAO）　多巴胺能活性增强在精神病性抑郁的发生中起重要作用。精神病性抑郁患者与非精神病性抑郁患者相比，血浆多巴胺β－羟化酶活性更低，DA浓度及CSF与血浆中的高香草扁桃酸（HVA）浓度更高，有人假设血浆多巴胺β－羟化酶活性降低是精神病性抑郁发生的危险因子。药物试验也支持DA在心境障碍中的重要作用。增强DA利用度的药物如安非他明能诱发抑郁，DA受体拮抗药则能阻断这种效应；D2及D3受体激动药普拉克索（pramipexole）能有效治疗抑郁症；抗抑郁药舍曲林、布普品能增加DA的利用度。目前对双相障碍DA机制的研究有了长足的进展，已经应用于临床治疗实践，为双相障碍的治疗开辟了新的思路。但双相障碍DA机制的研究仍有许多缺陷，例如由于方法学的原因，关于DA功能变化的研究更多建立在间接观察的基础上，尚缺少有关双相障碍在特定神经通路中DA功能变化的直接依据。是各神经递质的功能相对于整个中枢神经系统来说是有机的统一体，不能简单的相互割裂，尚需从DA与其他神经递质相互关系的整体角度研究，方能正确认识双相障碍的病理生理机制。

血小板MAO活性也被认为是心境障碍的生物学标记。双相障碍患者与单相患者及健康对照相比，血小板MAO活性更低，且主要发生在双相Ⅰ型而并非是双相Ⅱ型。有学者还报道精神病性抑郁患者的MAO活性较非精神病性抑郁患者和健康对照组为高。

3．乙酰胆碱　乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间的动态平衡可能与心境障碍有关，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁；而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。胆碱酯酶抑制药毒扁豆碱会加重强迫游泳动物的抑郁，而毒蕈碱受体拮抗药能逆转这种效应。心境障碍（尤其是双相障碍）的特征可能系非状态依赖性的胆碱能高敏，同时伴有状态依赖性的去甲肾上腺素能超敏。(www.xing528.com)

4．γ－氨基丁酸　临床和药理学研究均提示，心境障碍中存在GABA代谢的改变。GABA受体有两个亚型GABAA和GABAB，GABAA受体主要与氯离子通道相耦联，构成苯二氮类的结合位点；而GABAB受体主要与钙离子转运有关。GABA能系统通过调控受体对儿茶酚胺的反应性来参与心境的稳定。临床研究发现，抗癫药如卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平具有心境稳定作用，抗躁狂药物（包括锂盐）系通过增加GABA能神经递质传递以发挥药理作用。

5．5－羟色胺　20世纪70年代，心境障碍的5－HT假说已引起了研究者们的关注。该假说认为5－HT直接或间接参与调节人的心境。5－HT功能活动降低与抑郁症有关，而5－HT功能增高与躁狂症有关。脑内的5－HT再摄取位点在心境障碍和自杀的病生理机制中起重要作用。以5－HT为作用靶点的药物均为非常有效的抗抑郁药物，如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等均主要通过选择性抑制5－HT的再摄取来发挥抗抑郁作用。5－HT受体主要包括5－HT1，5－HT2和5－HT33个亚型，5－HT1又进一步分为5－HT1A，5－HT1B，5－HT1D，5－HT1E和5－HT1F；5－HT2实质上与5－HT1C相同，又进一步可分为5－HT2A和5－HT2B。5－HT受体与双相抑郁和躁狂发作的病理生理过程相关性值得进一步研究。5－HT能系统最终还参与多种激素的调节，包括皮质醇、催乳素和生长激素。

（四）神经影像学研究

Papez提出边缘系统是人类情感的“中枢”，当时主要借助于动物模型和人体尸脑来研究心境障碍患者的中枢形态学改变。随着结构影像学技术CT及MRI以及功能性影像学技术PET，SPECT，MRS和fMRI的出现，中枢结构与功能的病因学机制研究进入新阶段。本章节着重介绍下述相关脑区。

1．海马　是与学习和记忆密切相关的脑区，富含糖皮质激素受体，最易受应激因素的影响，长期的应激会导致海马神经元的永久性缺失。MRI检查可见抑郁发作患者的海马体积明显小于健康对照组，且海马萎缩的程度与抑郁症病程显著相关。目前双相障碍患者海马部位的结构与功能研究较少，结论不尽一致。

2．额叶　PET及SPECT研究发现，单相抑郁症患者左侧额叶皮质的活动显著低于健康对照组。近期的一项SPECT研究还表明，晚发性单相抑郁症患者有左侧前额叶皮质的活动降低。MRI研究也提示，单相抑郁症患者存在前额叶皮质体积的缩小，以左侧更明显；老年抑郁患者前额叶眶中部白质损伤的增加与抑郁的严重程度有关；且缓解后抑郁患者的额叶眶中部体积仍显著小于健康对照组。双相躁狂发作患者的MRI研究发现，左侧额叶灰质体积较健康对照组为小。

3．尾状核与壳核　基底节的皮质下结构包括尾状核、壳核、苍白球等，心境障碍易感性的增加可能源于基底节内连接的破坏或基底节与其他脑区尤其是边缘系统和前额叶皮质之间连接通路的中断。单相抑郁和双相抑郁患者均存在尾状核和壳核神经元活动的降低，MRI检查可见基底节有形态学改变，如抑郁症患者的基底节体积缩小、深部白质和室旁区出现高密度，抑郁和躁狂相患者的皮质神经元活动异常，双相障碍患者的年龄和病程分别与左侧苍白球体积增大和左侧壳核体积缩小有关。一项PET研究发现，躁狂患者左侧尾状核头部和左侧扣带回前背部的活动增加。

4．杏仁核　神经影像学研究着重于阐明心境障碍与杏仁核神经解剖结构异常的关系。fMRI检查提示，抑郁症患者的杏仁核体积增大，左侧杏仁核相对高警觉，抗抑郁药物治疗后即恢复正常。PET研究发现，单相抑郁和双相抑郁患者的左侧杏仁核代谢增高，且这种增高与应激引起的血浆皮质醇水平呈正相关。

5．脑垂体　有研究发现，单相抑郁和双相抑郁患者的垂体体积较健康对照组大，给予单相抑郁患者地塞米松后的血浆皮质醇浓度与垂体体积呈正相关；但也有研究发现，单相抑郁患者的垂体体积与健康对照组无差异，双相障碍患者的垂体体积显著小于健康对照组。

6．丘脑　丘脑体积与心境障碍的关系尚不明确。有研究比较了25例双相障碍、17例单相障碍和39例健康对照的丘脑体积发现没有差异，但也有研究发现，双相障碍和单相障碍患者有丘脑体积的缩小。

（五）神经电生理研究

1．睡眠脑电图　抑郁发作患者睡眠EEG表现为总睡眠时间减少，觉醒次数增多；快眼动睡眠（REM）潜伏期缩短，抑郁程度越重，REM潜伏期越短，且可预测治疗反应。阿米替林反应好者，治疗头几天，REM潜伏期明显延长，非REM睡眠第1期增加，第3期及第4期减少。

2．脑电图（EEG）　30%左右的心境障碍患者存在EEG异常，抑郁发作时多倾向于低α频率，而躁狂发作时多为高α频率或出现高幅慢波。有研究还发现，抑郁发作患者左右脑半球平均整合振幅与抑郁严重程度呈负相关，且EEG异常有侧化现象（70%在右侧）。

3．脑诱发电位（BEP）　抑郁发作时BEP波幅较小，并与抑郁的严重程度相关；视觉诱发电位（VEP）潜伏期较短，多见于单相抑郁；在药物治疗前，右侧VEP大于左侧；体感诱发电位（SEP）波幅恢复较慢，潜伏期恢复较快；伴随负变化（CNV）波幅较低，负性电位延长。躁狂发作时100ms内SEP恢复大于正常；CNV波幅较低，指令信号后负变化（post　imperative　negative　variation，PINV）时程延长。

（六）心理社会因素

应激性生活事件与心境障碍、尤其与抑郁症的关系更为密切。Paykel（1978）发现人们在经历一些可能危及生命的生活事件后6个月内，抑郁症发病危险系数增加6倍，提出生活事件在抑郁症发生中起促发作用。认为负性生活事件，如丧偶、离婚、婚姻生活不和谐、失业、严重躯体疾病、家庭成员患重病或突然病故均可导致抑郁症的发生，并指出丧偶是与抑郁症关系最密切的应激源。经济状况差、社会阶层低下者也易患本病。女性应付应激能力低于男性，更易患本病。长期的不良处境，如家庭关系破裂、失业、贫困、慢性躯体疾病持续2年以上，也与心境障碍发生有关，如同时存在其他严重不良的生活事件，这些不良因素可以引起叠加致病作用。在社会心理因素的研究中，确认与双相障碍发作有特异性相关的因子尚未发现。