停经7个月+阴道流血？

【病历摘要】

患者，女性，18岁，因“停经7个月，间有阴道少量流血，发现血β－hCG异常升高”入我院。患者平时月经规则，LMP　2004年3月25日。4月上旬第一次开始有性生活，期间曾口服紧急避孕药3次（共6片），4月15日出现少许阴道流血，量少，色暗红，持续3天自止（每天用卫生巾1片），当时无腹痛、恶心、呕吐等不适，无肉样组织或水泡样物排出。停经2个月在当地医院查尿妊娠试验阳性。盆腔B超未发现子宫及附件区异常声像。此后3～5个月反复多次B超均未见子宫及附件区异常声像，而尿妊娠试验持续阳性。停经5个月后出现轻微恶心、厌食症状，无呕吐，偶有下腹部间歇性隐痛及腰痛。于停经7个月，外院再次B超：发现子宫增大，宫腔内异常实质性回声；刮宫病理为“胎盘部位滋养叶细胞伴肌层浸润”；10月14日及23日查血β－hCG分别为54　500U／L和235　000U／L。现为进一步诊疗收住院。体重减轻5kg。月经婚育史：13岁月经初潮，平时月经周期28～30天，经期5～6天，经量中等，无痛经，无血块。未婚未育，有性生活史。

体格检查　T　36．5℃，P　86次／分，R　20次／分，BP　110／70mmHg。发育正常，营养中等，神清，查体合作。妇科检查：外阴已婚式，阴道无血污，宫颈光滑，子宫增大如孕50天大小，质地偏软，表面光滑，无结节感，无触痛，活动。

辅助检查及实验室检查　Hb　116g／L，RBC　3．62×1012／L，

WBC　6．7×109／L，N　0．75，L　0．23，PLT　290×109／L。血β－hCG 235　000U／L。刮宫病理为“胎盘部位滋养叶细胞伴肌层浸润”。

入院诊断　停经阴道流血查因：①胎盘部位滋养叶细胞肿瘤？②绒毛膜癌？

【第一次查房】　（入院后第2天）

实习医师　汇报病史如上。

住院医师　该患者的临床特征是18岁女性，有性生活史，出现停经后阴道少量流血，检查血、尿hCG均升高，在临床上首先考虑与妊娠相关的疾病。在外院诊治过程中也一直寻找妊娠相关的证据（包括B超），但均未能及时找到妊娠部位从而作出正确的诊断。直至停经7个月后B超才发现子宫增大，宫腔内异常实质性回声，行诊断性刮宫，病理为“胎盘部位滋养叶细胞伴肌层浸润”，此时血β－hCG已逐渐上升至54　500U／L，甚至达235　000U／L。由于该患者既往无葡萄胎病史，而侵蚀性葡萄胎大多继发于葡萄胎之后，因此结合病理检查结果，主要考虑绒毛膜癌与胎盘部位滋养叶细胞肿瘤的鉴别。临床上胎盘部位滋养叶细胞肿瘤很少见，而妊娠滋养叶细胞肿瘤容易引起误诊，该如何鉴别，请上级医师予以指导。

主治医师　滋养叶细胞肿瘤分为良、恶性两类，良性滋养叶细胞肿瘤主要是指良性葡萄胎，恶性滋养叶细胞肿瘤主要包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养叶细胞肿瘤和上皮性滋养叶细胞肿瘤。良性葡萄胎不会发生转移，当葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织时，则称为侵蚀性葡萄胎。绒毛膜癌为侵蚀性肿瘤，由滋养叶细胞和合体滋养叶细胞组成，缺乏绒毛结构，滋养叶细胞高度增生并大片侵犯子宫肌层和血管，伴有明显和广泛的出血坏死，常伴有远处转移。对于良性葡萄胎清宫后1年以上发病者一般临床诊断为绒癌，半年内多诊断为侵蚀性葡萄胎。半年至1年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能，间隔时间越长，绒癌可能性越大。而继发于流产、足月分娩、异位妊娠者临床诊断为绒癌。病理检查有助于两者的鉴别诊断，在子宫肌层或子宫外转移灶中若见到绒毛或退化的绒毛阴影，则诊断为侵蚀性葡萄胎；若仅见成片滋养叶细胞浸润及坏死出血，未见绒毛结构者，诊断为绒癌。若原发灶和转移灶诊断不一致，只要在任一组织切片中见有绒毛结构，均诊断为侵蚀性葡萄胎。

侵蚀性葡萄胎、绒癌在临床上较常见，胎盘部位滋养叶细胞肿瘤（PSTT）少见，多为近年报道，文献统计仅百余例。该患者在当地医院曾行诊断性刮宫，病理报告为“胎盘部位滋养叶细胞伴肌层浸润”。这对PSTT的诊断意义如何？目前有什么新的诊断指标吗？

教授　胎盘部位滋养叶细胞肿瘤，主要发生于育龄妇女，临床主要表现为闭经，阴道异常出血以及子宫增大。血浆绒毛膜促性腺激素（hCG）水平一般轻度到中度增高，很少超过10万U／L，部分患者可正常。形态学上主要有以下特征：①检查：通常可以在宫腔内看到肿物，肿物可呈息肉状充满宫腔，有些肿瘤则主要侵犯子宫肌层，甚至造成子宫穿孔。肿物的境界一般是清楚的，但侵犯到子宫肌层后，边界常常不清。肿瘤切面质地柔软，呈灰色、白色或黄色，有时肿瘤内可见灶状或大片的出血。较为罕见的病例可出现囊性变以及卵巢的播散。②镜下观察：肿瘤主要由多角形、圆形或梭形的种植部位中间型滋养叶细胞（IT）组成。细胞多数为单核，细胞核形态不一，通常可见核仁。肿瘤细胞胞质丰富，嗜双色性，可见核内的胞质假包涵体。核分裂象较少见，平均每10个高倍视野可以见到2个核分裂象，通常没有病理性核分裂象。肿瘤细胞通常成片状排列，但在肿瘤周边部位肿瘤细胞常可单个或条索状在子宫肌纤维间浸润。肿瘤细胞还可侵犯血管，此时可以看到肿瘤细胞穿过并替代血管壁，血管壁出现纤维素样坏死。③免疫组织化学染色：肿瘤细胞通常对细胞角蛋白［CK（AE1／AE3）］及CK18等上皮标记物呈阳性反应，对IT人胎盘催乳素（hPL）及Mel－CAM（黑色素瘤黏附因子）呈弥漫阳性反应，而对hCG仅呈局灶阳性。Ki－67增生指数常＞10%。PSTT的诊断除临床症状、体征和实验室检查外，最主要是依靠病理检查的结果。

PSTT与绒癌的鉴别诊断主要包括以下几方面：PSTT主要表现为闭经或不规则阴道流血，绒癌主要表现不规则阴道流血或肺、脑转移症状。5%～14%PSTT有葡萄胎史，而50%绒癌有葡萄胎史。PSTT的hCG正常或轻度升高，绒癌hCG明显升高。PSTT由单一的中间型滋养叶细胞组成，肿瘤细胞呈束状或团块状在浸润生长，核分裂象一般1～5／HPF。绒癌由细胞滋养叶细胞和合体滋养叶细胞组成，浸润、破坏伴大量出血坏死，核分裂常＞10／HPF。免疫组化PSTT的hCG（－）或弱阳性，HPL（人胎盘生乳素）呈中、强（＋），绒癌hCG强（＋），HPL（－）。其中病理诊断是关键。

本例患者在当地医院病理诊断为胎盘部位滋养叶细胞肿瘤。患者发病于18岁，首次妊娠，极为罕见。为慎重起见，立即把当地医院的病理组织切片送病理科会诊，目前先尽快完善各项必要的辅助检查，行腹部B超、头颅CT了解有无其他部位转移，诊断明确后再决定治疗方案。

【第二次查房】　（入院后第4天）

住院医师　患者入院后一直无发热，无头痛、胸痛、咳嗽，无腹痛、阴道流血。有关检查结果如下：肝、肾功能正常，肝、胆、脾、双肾、输尿管、膀胱B超检查正常，头颅CT正常。彩色B超：子宫前位，轮廓清，肌层回声不均，血窦丰富，子宫后壁见一稍低回声区，大小为61mm×36mm×47mm，边界不清，彩超下子宫肌层血流信号丰富，低回声区内尤其明显，均为低阻信号，（RI：0．51，PI：0．75），子宫内膜隐约可见，前移，厚度为3mm。胸部X线片：右肺及左下肺，心影后方见多个大小不一的结节，最大为2．9cm× 2．5cm，病灶边界清，以右肺明显，拟双肺内多发结节影，考虑双肺转移癌。病理切片会诊结果：组织可见大量多角形、圆形或椭圆形的细胞，胞浆丰富，淡染或空泡状、染色质疏松，并见少数多核巨细胞，核分裂少见，细胞呈片状，岛状、条索状排列，中间有粗细不一，形状不规则的平滑肌束。免疫组化检查：CK呈弥漫阳性，hCG及肿瘤细胞胎盘碱性磷酸酶（PLAP）少数细胞呈阳性。符合胎盘部位滋养叶细胞肿瘤。从以上检查结果来看，诊断为胎盘部位滋养叶细胞肿瘤并肺转移，下一步该如何治疗，请上级医师予以指导。

主治医师　根据病理结果可以诊断为胎盘部位滋养叶细胞肿瘤，目前已经有肺转移，暂无脑转移以及肝、肾转移的征象。在治疗问题上，PSTT对化疗相对不敏感，手术是首选的治疗方法。多数PSTT呈良性过程，但有10%～15%的病例为恶性，可发生肺、肝以及中枢神经系统的转移及播散，死亡率20%。该患者病程只有7个月余，已出现肺转移，肿瘤恶性程度高，我认为需及早切除子宫，不保留生育功能，考虑到患者年轻，而PSTT卵巢转移不常见，术中如未见卵巢转移则可保留卵巢，若已有卵巢转移则同时切除附件。因为已经存在肺转移，所以术后需加用化疗，根据病情变化、化疗反应情况再决定化疗多少个疗程，另外如果切除卵巢还需进行激素替代治疗。(www.xing528.com)

教授　该患者血hCG在早期持续升高，但一直未能确诊，通过追踪观察，最后经由病理检查确诊为PSTT。PSTT的临床表现和影像学无特异性，其诊断需要依靠病理。除与稽留流产、绒癌鉴别外，我还想补充几点。来自中间滋养叶细胞（IT）的肿瘤与病变是近年才被认识的，它包括胎盘部位滋养叶细胞肿瘤（PSTT）、上皮样滋养叶细胞肿瘤（ETT）、胎盘部位过度反应（EPS）、胎盘部位结节或斑块（PSNP）。ETT是一种由绒毛膜型IT组成，形态类似于低分化癌罕见的滋养叶细胞肿瘤。ETT一般呈结节状及膨胀性生长，细胞常呈巢状及索条状排列，可以围绕在血管周围但不侵犯血管。免疫组织化学染色：ETT仅对hPL和Mel－CAM呈局灶阳性。由于报道例数较少，长期的预后情况尚待观察。EPS是一种良性的非肿瘤性的病变，它表现为种植部位的IT数量增多，并可浸润到子宫内膜和肌层中。在妊娠初3个月自然及选择性流产病例中，有1．6%可以发现EPS。PSTT与EPS两者均来自种植部位IT，免疫组织化学染色表达相似。但前者IT常成片状分布，可破坏子宫肌层，可找到核分裂象，肿瘤中没有绒毛成分。而在EPS时，IT常被玻璃样物质分隔，不破坏子宫平滑肌，病变范围一般局限在子宫肌层1／3以内，在病变区内常可以看到蜕膜和绒毛组织，并可含有更多的多核滋养叶细胞，Ki－67标记指数PSTT明显高于EPS，该病是一种生理过程，病变清除后无需特殊治疗。PSNP也有称胎盘小结，以绒毛膜型IT局灶增生为特征。PSNP的病变范围小，边界清楚，常伴有广泛的玻璃样变，细胞常呈退行性改变，分裂象极为罕见。PSNP对胎盘碱性磷酸酶（PLAP）呈弥漫阳性反应，对HPL和Mel－CAM仅呈局灶阳性反应，该病是一种非肿瘤性病变，手术完整切除后可痊愈，不出现复发和转移。因PSTT的临床表现和影像学缺乏特异性，病理发现IT亦需进一步行免疫组化检查以助于鉴别。有时PSTT还可能与分化差的非滋养叶细胞肿瘤和肉瘤相混淆。

本病的关键在于明确诊断，PSTT，绒癌及ETT，EPS和PSNP虽然同属于滋养叶细胞疾病，但在治疗原则和预后方面均有明显不同，准确的病理诊断是关键。PSTT临床较少见，至今文献报道仅百余例。我们可通过该例患者提高对PSTT及相关滋养叶细胞疾病的认识。该患者早期即有肿瘤肺转移，肿瘤恶性程度高，提示预后不良。PSTT本身的良恶性鉴别，病理诊断标准尚未确定，可参考下列指标：恶性PSTT细胞构成致密，坏死广泛，分裂象高（＞5／10HPF，良性一般＜2／10HPF），hCG（＋）细胞更多见等。目前尚无准确的PSTT预后指标，一般认为有下列高危因素者预后差：FIGO分期Ⅲ、Ⅳ期；有子宫外转移；核分裂象＞5／10HPF，但核分裂不高并不一定预后良好；潜伏期超过2年；出现大片坏死与出血；出现大量透明细胞；血清β－hCG阴性或低度升高，但β－hCG染色阳性更具有进展性；合并足月妊娠；前次妊娠为女婴者。

在治疗问题上，我同意主治医师的意见，PSTT对化疗相对不敏感，手术是首选的治疗方法，手术范围一般为全子宫及双侧附件切除术。由于PSTT卵巢转移不常见，而卵巢切除也不能阻止术后子宫外转移或改善预后，故年轻妇女手术时未见卵巢转移者可保留卵巢。该患者病程只有7个月余，hCG明显升高，子宫内病灶大，并且已出现肺转移，肿瘤恶性程度高，我认为不保留生育功能，及早切除子宫的做法是正确的。患者只有18岁，术中如果未见卵巢转移应尽量保留卵巢。关于这点，要对患者和家人做好解释病情工作，稳定患者情绪，鼓励患者树立起战胜疾病的信心。

【第三次查房】　（入院后第7天）

住院医师　本例患者于入院后第6天行腹式全子宫切除术：术中大体见子宫后壁一肿瘤，大小为6cm×5cm×5cm，肿瘤切面呈微黄色。镜下见：子宫胎盘部位滋养叶细胞肿瘤浸润外1／2肌层，伴淋巴管内瘤栓形成。术后病理检查符合胎盘部位滋养叶细胞肿瘤。该患者术后化疗应如何选择和评价疗效，如何进行随诊，请上级医师指导。

主治医师　对于PSTT凡有子宫外转移者手术后均需化疗，EMA／CO方案包括依托泊苷（鬼臼乙叉苷）、甲氨蝶呤、放线菌素D、甲酰四氢叶酸钙、环磷酰胺、长春新碱，是高危妊娠滋养叶细胞肿瘤的一线化疗方案，该患者术后可以首选这个化疗方案，初步化疗4～6个疗程，密切随访，根据病情变化再决定下一步治疗方案。虽然EMA／CO方案用于转移性PSTT的总反应率为71%～75%，但完全反应率只有28%～38%，因此对EMA／CO方案复发或耐药病例，还可使用EMA／EP方案（鬼臼乙叉苷、甲氨蝶呤、放线菌素D及甲酰四氢叶酸钙、顺铂）。EMA／EP方案治疗转移性PSTT的结果表明，其效果比应用EMA／CO方案有明显改善，但存在中度毒性反应，血液系统毒性可达3～4级；68%的病例出现白细胞下降，40%的病例血小板减少，21%的病例血红蛋白下降。对难治病例，有试用BEP方案（顺铂、足叶乙苷、博来霉素），或VIP方案（足叶乙苷、异环磷酰胺、顺铂）或紫杉醇，或高剂量化疗的报道。有学者提出，对于有肺转移和（或）其他高危因素的病例，应行预防性鞘内注射，防止发生中枢神经系统转移，其意义尚无定论。请教授指示。

教授　我同意首选EMA／CO方案进行化疗，暂不主张进行鞘内注射。患者终止化疗及治愈的标准为：①临床症状体征消失，原发和转移灶完全消失；②查血hCG每周1次，至少连续3次正常后，再巩固化疗2～3个疗程方可停药。之后进行随访观察，随访5年无复发者称为治愈。患者治疗结束后的随访应遵循以下原则：在终止治疗的第1年每月随访1次，随诊内容包括体征、X线胸片、血hCG等，如有需要加行盆腹腔B超或头颅CT，1年后每3个月1次直至3年，以后每年1次共5年。由于PSTT血或尿hCG测定通常不高，所以临床表现和影像学检查在随访中的意义相对更重要。

【预后及随访】

术后8天开始EMA－CO方案化疗。化疗后血β－hCG进行性下降，至第5疗程后降至0．70U／L。胸部X线片：双肺多发转移瘤基本消失。此后患者拒行进一步化疗并自动出院。

【最后诊断】

胎盘部位滋养叶细胞肿瘤。

【述评及相关进展】

在人胎盘中与绒毛相关的滋养叶细胞称为绒毛滋养叶细胞，而在其他部位的滋养叶细胞称为绒毛外滋养叶细胞。绒毛滋养叶细胞主要由细胞滋养叶细胞和合体滋养叶细胞组成，并有少量中间滋养叶细胞（IT）。而绒毛外的滋养叶细胞几乎全部由IT组成，它浸润在蜕膜、子宫肌壁间和胎盘部位的螺旋动脉。根据IT所在部位的不同又将其分为绒毛IT、种植部位细胞以及绒毛膜型IT。来自IT的肿瘤与病变是近年才被认识的，它包括胎盘部位滋养叶细胞肿瘤（PSTT），上皮样滋养叶细胞肿瘤（ETT），胎盘部位过度反应（EPS），胎盘部位结节或斑块（PSNP）。

大家应提高对滋养叶细胞疾病的认识，对发现存在血hCG升高，又未发现有妊娠证据的患者，应积极随访跟踪，以能及时作出正确的诊断和治疗。美国学者Khanlian等曾回顾性分析了114例持续低水平血hCG而未发现妊娠或妊娠滋养叶细胞疾患（GTD）的患者，结果51例为hCG假阳性，另63例前次妊娠为葡萄胎、正常妊娠和GTD，其中40例接受了化疗或子宫切除术，但低水平hCG持续存在，1～4．5年后，63例中4例血hCG突然升高，并确诊为恶性GTD（其中1例为PSTT），他认为持续低水平血hCG反映体内存在侵袭前期或静止期GTD，应密切监测。大家在今后的临床工作中应不断学习，不断提高诊疗水平，细心观察病人病情变化，避免误诊漏诊。他认为侵袭性滋养叶细胞抗原（ITA）能反映侵袭细胞的存在与否。

（张帝开　李秀云　李艳秋）