34岁女性持续无月经来潮30余年，阴蒂逐渐增长

【病历摘要】

患者，34岁，因“34岁无月经来潮，发现阴蒂逐渐增长30余年”于2004年4月7日入院。患者自幼发现阴蒂部较大，并随年龄增长而增大，从未有月经来潮，10年前曾在当地医院就诊，自诉B超显示“无子宫和卵巢”，未做任何治疗。2003年12月在外院查染色体为46XX。2004年1月16日查血泌乳素（PRL）＝13．01μg／L，FSH＝4．46U／L，LH＝4．64U／L，E2＝130．56ng／L，孕激素（P）＝13．27μg／L，雄激素（T）＝18．62nmol／L，B超提示“幼稚子宫，双侧卵巢大小正常。”患者无周期性下腹痛，家族中有一堂姐女儿30岁从未有月经来潮，第二性征未发育，已婚，不孕，当地检查提示“子宫细小”。

体格检查　T　36．5℃，P　85次／分，R　21次／分，BP　121／72mmHg，身高149cm，体重45kg。全身淋巴结未触及肿大，五官轮廓较分明，眉毛浓密，有喉结，声音较低沉，四肢体毛较粗黑。双乳房未发育，乳头乳晕面积小，色浅。妇科检查：阴毛浓密，女性分布，阴蒂粗大，长4cm，基底直径1．5cm，尿道开口在下方，大小阴唇较平坦，双小阴唇中间见尿道开口，但系带较高，遮盖尿道口，未见阴道口，外阴男性化程度评为PraderⅢ级，肛查可隐约触及盆腔中央有一小子宫，未触及双侧附件。

入院诊断　①原发性闭经；②先天性肾上腺皮质增生症？

【第一次查房】　（入院后第1天）

实习医师　汇报病史如上。

住院医师　总结本例病人临床特点如下：①34岁成年女性外貌患者，幼年起病，慢性过程，病史长；②主要表现为阴蒂渐进性增长，且一直未有月经来潮；③身材较矮小，伴部分男性化表现（眉毛浓密、喉结、声音较低沉、四肢体毛及阴毛较浓密）及女性第二性征发育不良（双乳房未发育、乳头乳晕面积小而颜色浅、无月经来潮），外阴呈女性，但阴蒂异常增大，状似小阴茎，无阴道口，子宫细小；④家族中有一女性家属有部分相似情况（第二性征未发育，子宫细小）。根据患者已过18岁而月经从未来潮，可诊断为原发性闭经，原因未明，结合患者第二性征发育差、多毛等男性化体征及阴蒂渐进性粗大，考虑患者存在高雄激素血症可能，而高雄激素血症恰恰是引起原发性闭经的一个重要原因。可高雄激素血症又是多种内分泌疾病的主要改变或伴随改变，该患者的高雄激素来源是哪里？又是由何原因引起的？应该通过哪些检查来同哪些疾病鉴别？请上级医师给予指点。

主治医师　该患者女性第二性征发育不良、外阴主要呈女性外观，但同时又有部分男性化改变，如大小阴唇较平坦，阴唇系带较高，以致遮盖尿道口，不排除阴唇部分融合外形向阴囊发展可能，以及阴蒂的异常增大状似阴茎，结合其原发性闭经，诊断首先考虑性发育异常：两性畸形。性别畸形的分类比较复杂，临床上一般根据性腺的情况分为两大类。在同一个体兼有睾丸和卵巢两种性腺组织的称为真两性畸形；与此相对应，只有一种性腺组织的个体，由于某种原因生殖器官发育反常而接近于另一性别的外形则称为假两性畸形，其又可分为女性假两性畸形和男性假两性畸形。染色体核型的检查对上述两性畸形的分类有很大帮助。但需要注意的是性别的分化主要取决于性染色体、性腺、性激素3个中心环节，任何一个环节发生异常均可出现两性畸形，所以，对于外生殖器有异常者，除了染色体检查，必要时还要进行性腺活检，才能确定性别。

针对该患者表现为原发性闭经，身材较矮小，女性第二性征发育差伴部分男性化表现，外阴发育异常，结合外院B超提示有女性内生殖器官，染色体核型为46XX，目前考虑女性假两性畸形可能性大。女性假两性畸形病因有三：①由于某些酶（如21－羟化酶或11－羟化酶）的缺乏，导致肾上腺皮质激素的前体物质堆积，继而合成雄激素过多，引起男性化表现；②母亲孕期发生了分泌雄激素的肿瘤；③母亲孕期使用了雄激素或具有雄激素样作用的药物。根据详细病史，本患者考虑为先天性肾上腺皮质增生症。根据21－羟化酶缺陷的程度不同，该病在临床上主要分单纯男性化、失盐伴男性化、高血钾伴男性化三类。根据病史、血压和血电解质情况，本病例后二型均可排除。先天性肾上腺皮质增生症单纯男性化型临床上最为常见，两性畸形患者中约有50%属于此类型，其临床特征是具有完整的女性内外生殖器，染色体为46XX，男性化的主要表现是阴蒂增大，近似男性阴茎和龟头，但无尿道开口，乳房发育不良，还可有声音变粗，毛发增多，出现喉结等表现。该患者与上述情况基本吻合。为进一步明确诊断，除需复核我院B超及染色体检查外，还需行血17－羟孕酮与睾酮检查，若水平高应进一步进行中剂量地塞米松抑制试验。

教授　同意上两位医师的分析。性发育异常疾病确实比较复杂，两性畸形患者多因原发性闭经或外阴发育异常而就诊，这种病人或多或少存在心理压力，临床医师在接触病人时先注重心理治疗，以取得病人的信任和配合，对这类病人的诊断步骤为：①详细询问病史及体格检查，应询问患者母亲在孕早期有无服用具有雄激素作用的药物史，家族中有无类似畸形史，并仔细检查内外生殖器情况，如在腹股沟、大阴唇或阴囊内扪及包块，则多为睾丸，如肛腹诊扪及子宫则多系女性假两性畸形。②必备的辅助检查，包括盆腔B超、染色体核型分析及相关内分泌测定。③性腺活检及地塞米松抑制试验用于鉴别诊断。如染色体核型为46XX，有子宫，性腺为卵巢，血睾酮呈高值，血17－OH孕酮升高，24小时尿17－酮升高，考虑为21－羟化酶缺乏症。

关于住院医师刚刚提到的雄激素的来源问题，这里稍加复习：女性体内雄激素主要来源于肾上腺，少量来源于卵巢，睾酮由卵巢和肾上腺各产生25%，其余50%由雄烯二酮在外周转化而来，雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮和17－OH孕酮主要由肾上腺产生，查血清雄激素分类对区分肾上腺来源或卵巢来源的高雄激素血症有一定的鉴别意义。

根据现有资料，该患者最可能的诊断是先天性肾上腺皮质增生症。该症出生时的发生率大约是1／25　000，系常染色体隐性遗传病。诊断要点①女性假两性畸形：外生殖器模棱两可，阴蒂肥大，偶尔伴有胚胎尿生殖窦的持续存在。②性毛早期出现，多毛体质，因骨骺的过早闭合而导致身材矮小。③尿中17－酮类固醇明显增高，血清17－羟孕酮升高。④偶尔可能伴有水电解质的紊乱，尤其是在新生儿期间。⑤该病常有遗传性，注意了解有无家族史。需要指出的是新生儿检测到尿中17－酮类固醇及血清17－羟孕酮水平的增高，可以诊断先天性肾上腺皮质增生症，但对于大一些的儿童或成年人以后才发病的，除考虑为迟发性肾上腺皮质增生外，还必须排除体内产生雄激素的肿瘤，如肾上腺的肿瘤或卵巢产生雄激素的肿瘤，B超或MRI检查有助于鉴别并可做肿瘤的定位诊断。目前，临床上多采用地塞米松抑制试验鉴别产生雄激素的肿瘤，方法是口服地塞米松0．75mg，q6h×5天，于服药前和服药第3天、第5天早8时抽血测血清17－羟孕酮；服药前和服药第5天早8时抽血测血清睾酮水平。先天性肾上腺皮质增生时血清17－羟孕酮明显升高，抑制试验后可抑制至正常范围，分泌雄激素的肿瘤不被抑制。此外，尿脱氢表雄酮和血清硫酸脱氢表雄酮水平也有助于鉴别，先天性肾上腺皮质增生症患者中可有2倍左右的升高，但肾上腺肿瘤患者升高更显著。

【第二次查房】　（入院后第7天）

住院医师　入院后检查结果回报：血染色体核型：46XX。盆腔B超：子宫前位，大小4．2cm×2．3cm×2．3cm，宫颈长1．9cm，宫腔线居中，清晰，左卵巢2．4cm×1．9cm，右卵巢2．4cm× 2．2cm，未见优势卵泡。B超：肝右叶内实质性占位病变1．1cm× 1．0cm，考虑肝血管瘤可能，脾脏、胆囊、胆管、胰腺、膀胱、双肾、输尿管、肾上腺未见异常。中剂量地塞米松抑制试验显示：服药前血睾酮＝21．44nmol／L，第5天血睾酮1．65nmol／L；服药第3天尿17－羟类固醇、17－酮类固醇分别为6．4mg／24h和6．4mg／24h尿，第5天尿17－羟类固醇、17－酮类固醇分别为6．6mg／24h和6．8mg／24h尿。地塞米松抑制试验提示17－羟孕酮及睾酮均可被中剂量地塞米松所抑制，可排除肾上腺皮质肿瘤。综合以上临床资料，目前该患者诊断已明确，即先天性肾上腺皮质增生症。请上级医师指导治疗方案。(www.xing528.com)

主治医师　先天性肾上腺皮质增生症，为常染色体隐性遗传性疾病，是导致女性假两性畸形的最常见类型。本病95%的患者为21－羟化酶的缺乏，其他还有如11－羟化酶的缺乏，导致皮质醇的合成障碍，通过负反馈引起促肾上腺皮质激素（ACTH）的合成增加，进而引起肾上腺皮质束状带细胞的增生肥大，补偿皮质醇的合成不足，但与此同时引起网状带细胞的增生，合成雄激素增多，进而引起男性化。患者的染色体核型为正常女性的46XX，有正常的卵巢发育和中肾管衍化器官（子宫和输卵管），外生殖器两性畸形。由于缺乏睾酮，外生殖器分化的遗传特性为女性型，但是在这一过程中由于受到雄激素的影响而发生了不同程度的男性化。男性化的程度与胎儿接触雄激素时所处的发育阶段有关，如母体雄激素水平增高发生在胚胎12周以后，此时膀胱阴道隔的生长已将阴道口与尿道口分开，只表现为阴蒂肥大；如发生在12周以前则除了阴蒂肥大外，可有尿生殖窦存留，阴道和尿道具有一个共同的开口，阴唇阴囊皱褶部分融合，甚至外生殖器从整体上看像男性型，在发育不良的阴茎下存在轻度尿道下裂，阴唇阴囊皱褶已大部融合。卵巢、子宫和输卵管存在，附睾和输精管缺如。雄激素水平增高的另一个作用是使身体的直线生长加速，患儿身材比同龄儿童高，骨龄提前。多毛，肌肉相对发达，声音低沉和喉结增大等。

对由于先天性肾上腺皮质增生症所致的女性假两性畸形的治疗，主要分为药物治疗和手术治疗。药物治疗的原理在于通过补充外源性肾上腺皮质激素以抑制ACTH的分泌，从而抑制肾上腺产生过多的雄激素，同时纠正电解质平衡紊乱，并阻止骨骺过早闭合。手术切除肥大的阴蒂，以纠正外生殖器的畸形表现。具体用药原则和手术方法请上级医师指导。

教授　对于先天性肾上腺皮质增生的患者，如能早期得到诊断，越早期开始药物治疗，则外生殖器官男性化的程度越小，最终身高受影响越小。原则上药物治疗最迟不要超过2岁，因为婴儿成长到2岁时就已牢固获得心理性别，因此，对本病的早期诊断应在出生时接生者要仔细判认其性别，若外生殖器异常不易辨认时，应行外周血染色体检查，明确性别后，可按正确性别进行抚养或早日治疗，可免除患者日后精神上的创伤。

本病需终身服用皮质激素，一般选用皮质醇，也可用同等剂量的泼尼松、地塞米松等。一般开始剂量宜大，对下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制较满意，雄激素产生减少，以后根据24小时尿17－酮类固醇测定指标及患儿生长发育情况来确定最小的必需维持量。为了能在清晨前抑制ACTH释放的高峰，目前主张将全天量的1／2在睡前服下，抑制效果较好。维持剂量应用是否合理可根据下列情况观察：①定期复查患儿生长发育情况，如生长速度减慢说明过量；②理想的剂量应尽量使骨龄与年龄相符；③测定17－酮类固醇的排出量，一般在青春期前，24小时尿17－酮类固醇排出量应低于4μg。应跟踪随访，注意避免剂量过大而抑制小儿的生长发育，剂量过小难以控制雄性化及早期骨骺融合。伴有失盐的患儿需及时正确诊治包括补充盐类激素及食盐，初期可静脉补给，以后根据情况可改口服，轻度失盐者补充盐类即可。失盐型患者有危象时，应按急性肾上腺皮质功能减退处理。

阴蒂整形术可在儿童期进行。术时需加大皮质激素用量。早手术对患者心理影响较少。必要时术后加用雌激素或雌、孕激素周期治疗，以促进女性第二性征发育和月经周期的建立。因阴蒂头为性敏感器官，现提倡予以保留，对于肥大的阴蒂应切除阴蒂海绵组织的大部，保留顶端之勃起组织，手术中需注意保留其血管神经束，否则易致顶端组织坏死，术时还应注意勿损伤尿道括约肌。对于幼儿或儿童，如阴蒂不是过大，留之无妨，可在青春期后因增大造成不适时，再予以切除或整形。如需做阴道成形者，应在成熟年龄后拟结婚前进行。本病如能及时诊断、治疗，大多数患者可获得正常生长和发育，也可以生育。如外生殖器属PraderⅣ、Ⅴ型且已按男性生活者，成年后不易改变生活习惯，可行阴茎成形术，切除女性生殖器官。

【预后及随访】

入院后第8天在持续硬膜外麻醉下行阴蒂切除术及会阴融合切开术，术后5天会阴拆线，出院。带药：戊酸雌二醇1mg，qd×21天，甲羟孕酮（安宫黄体酮）4mg，bid×10天，地塞米松0．75mg，qd终生服用。嘱下次月经来潮后第5天开始口服戊酸雌二醇－醋酸环丙孕酮（克龄蒙）行人工周期治疗，定期随诊。

【最后诊断】

先天性肾上腺皮质增生症。

【述评及相关进展】

近10余年来，由于酶学、蛋白质化学和分子生物学的进展，并应用新的手段对类固醇合成酶进行了大量的研究，阐明了酶的化学性质及其分子基础的许多特点。大多数先天性肾上腺皮质增生病人不是酶的缺乏，而是酶功能的减退。21－羟化酶与失盐的关系有人提出有两种21－羟化酶，一种与皮质酮合成有关，一种与醛固酮合成有关，出现失盐时可能两种酶均缺陷，也有人提出失盐是由于一种未被证实的失盐类固醇所致。

对于21－羟化酶引起的女性假两性畸形，目前以细胞遗传学水平的染色体核型确定性别。但对于皮质激素等变化达不到诊断标准，而睾酮又在男性正常范围的女性假两性畸形，则不能排除存在睾丸决定因子（SRY）移位的46XX男性真两性畸形的可能。因此探测SRY基因的存在与否，对真假两性畸形的诊断及今后治疗中性别的选择是有重要意义的。有学者采用PCR扩增SRY基因检测此基因的存在与否弥补了激素水平的测定及染色体核型检查诊断的不足，且方法简便、快速、灵敏。

（谢梅青　洪　宇）