停经38天,连续自然流产3次，达成治愈

【病历摘要】

患者女性，35岁，G4P0A3因“停经38天，少许阴道血性分泌物1天”于2005年4月9日入院。患者平素月经规则，月经周期30天，持续4天，LMP　2005年3月2日，停经35天验尿妊娠试验阳性，昨天开始出现少量阴道血性分泌物，咖啡色，无伴腹痛。患者曾于2001年、2002年、2003年分别于孕40～50天自然流产一次，曾在当地医院检查夫妇染色体正常，宫腔镜提示正常宫腔，妇科内分泌六项检查正常。现拟诊“先兆流产”入院。既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查　T　37．2℃，P　85次／分，R　20次／分，BP　111／68mmHg。发育正常，营养中等，神清，查体合作。心率85次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，双肺呼吸音清。腹软，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常。双肾区无叩痛，脊柱、四肢无畸形，下肢无水肿。妇科检查：外阴正常，阴道通畅，见少量咖啡色血迹，宫颈大小正常，光滑，宫体前位，稍大，质软，双附件未扪及包块，无压痛。

辅助检查　尿妊娠试验阳性。夫妇染色体正常，宫腔镜检查提示正常宫腔，妇科内分泌六项正常，甲状腺功能三项正常。

入院诊断　①先兆流产？②习惯性流产；③高龄初产。

【第一次查房】　（入院第1天）

实习医师　汇报病史如上。

住院医师　该病例的病史特点为：①35岁已婚女性，停经38天，尿妊娠试验阳性，阴道少许血性分泌物，无腹痛。②2001年、2002年、2003年分别自然流产1次，均在孕40～50天。③曾检查夫妇染色体、妇科内分泌六项、甲状腺功能三项正常，宫腔镜提示正常宫腔。患者习惯性流产的诊断成立，但原因不清。由于目前停经时间短，尚不能鉴别宫内孕与宫外孕，应进一步完善检查，明确诊断。请上级医师分析习惯性流产的病因及进一步处理。

主治医师　连续发生3次或3次以上的自然流产称习惯性流产，本病例习惯性流产的诊断明确。处理上关键是寻找病因，对症治疗。习惯性流产的发生率为1%～2%，其病因复杂，包括遗传、解剖、感染、内分泌因素，还有50%～60%的患者病因不明。①遗传因素：包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。国外文献报道在习惯性自然流产中夫妻染色体异常（主要为平衡易位）的发生率为2%～4%。国内林其德等总结了1　105例反复性自然流产患者的资料，发现夫妻染色体异常占1．18%。而一般人群中染色体异常的发生率为0．5%。对习惯性自然流产患者或家族成员中有多次流产、生育先天畸形、智力低下、染色体异常胎儿者，都应检查染色体核型。如夫妻染色体正常，其胚胎仍有可能出现染色体异常，导致流产。国内研究报道，反复性流产病例胚胎染色体异常检出率占15%，其中常染色体三体（trisomy）的发生率最高，约占早期妊娠流产的5%，染色体13、16、18、21、22三体最常见，其次为45X，即Turner综合征，其他的异常多数是多倍体。如果夫妇染色体正常，而胎儿染色体异常，多数是随机事件。对流产物进行染色体分析有助于了解此次流产的原因及评价治疗的效果。②解剖因素：导致习惯性流产的解剖学因素有：子宫畸形、宫颈功能不全、子宫肌瘤、DES综合征（己烯雌酚引起的子宫畸形）、宫腔粘连等。引起流产的子宫畸形范围较广，其中以子宫纵隔患者发生自然流产率最高（53%），其次为单角子宫（35%），双角子宫（33%），双子宫（29%），而鞍状子宫与之关系不大。③内分泌因素：黄体功能不全是引起习惯性流产的主要内分泌因素。妊娠后妊娠黄体产生大量孕酮，孕酮是子宫的安慰剂，在妊娠早期起重要作用。如妊娠早期黄体功能不全，不能产生足够的孕酮，内膜发育不良，则易导致流产。多囊卵巢综合征的内分泌特征为高黄体生成素（LH）和高雄激素血症，此种内分泌环境常导致不排卵，即使排卵，也常由于卵泡发育不良或不成熟导致黄体功能不足从而引起流产。高催乳素（PRL）血症也是导致流产的原因之一，PRL水平的升高会抑制黄体功能，使黄体期缩短，孕酮分泌不足，高水平PRL还会影响子宫局部的PRL水平，影响胚胎发育，造成流产。④感染因素：目前研究发现，风疹病毒、支原体、衣原体、弓形虫、巨细胞病毒等微生物感染与习惯性流产的发病有关，但尚存在争议。孕期可以行上述指标的检测，根据具体情况治疗，必要时终止妊娠。另外，近年来研究发现，许多原因不明的习惯性流产与免疫因素有关。根据孕前检查，此患者在当地未查出原因，是否与免疫因素有关，请上级医师分析并指导进一步处理。

教授　近代生殖免疫学研究发现，许多原因不明的习惯性流产与免疫因素有关。引起习惯性流产的免疫因素包括自身免疫异常和同种免疫异常。①自身免疫异常：目前研究最多的是抗磷脂抗体和习惯性流产的关系。抗磷脂抗体是一类针对各种带负电荷磷脂的自身抗体，主要包括狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体等，目前研究表明抗磷脂抗体是导致复发性自然流产的重要原因之一。曾经自然流产≥3次，抗磷脂抗体阳性者，再次自然流产概率达90%。蜕膜和胎盘血管内广泛血栓形成及梗死可能是抗磷脂抗体导致流产的主要病理基础。磷脂抗体与磷脂／磷脂结合蛋白（β2－糖蛋白）复合物结合后，损伤血管内皮细胞，阻止血管内皮细胞释放花生四烯酸，从而减少前列环素2合成；同时抗磷脂抗体激活血小板，促使血小板黏附、聚集、与血管内皮细胞黏着，释放血栓素A2，使凝血活性升高，血管收缩，促使血管内血栓形成。随着胎盘血管血栓形成的加重，子宫胎盘血流异常，引起胎盘梗死、胎盘形成缺陷、胎盘慢性炎症等病理改变，最终损伤胎盘功能，导致流产。②同种免疫异常：由于胎儿1／2基因来自父系，所以可认为正常妊娠是一种成功的半同种移植。胎儿之所以不被母体免疫系统排斥，和母胎界面生理性抑制反应增强有关，这种免疫状态又称免疫耐受，有人认为这种免疫耐受主要和封闭抗体有关。封闭抗体可通过与母体淋巴细胞结合或通过与半同种异体抗原结合，达到阻断细胞免疫反应的目的。如这种封闭抗体缺乏，则母体免疫系统容易对胎儿产生免疫攻击，导致流产。此患者目前基本排除解剖异常以及内分泌因素所致，下一步主要应进行免疫方面的检查：封闭抗体、抗磷脂抗体的测定等，另外应复查致畸五项，监测hCG及孕酮水平，了解胚胎发育情况，停经6～7周后行B超检查。处理上暂予安胎治疗，卧床休息，予叶酸、维生素E、hCG、黄体酮等一般治疗，注意腹痛、阴道流血情况，及时行B超检查，排除宫外孕。

【第二次查房】　（入院后第4天）(www.xing528.com)

住院医师　患者现停经42天，有少许下腹胀感，仍有少许咖啡色阴道血性分泌物，B超提示宫内早早孕。致畸五项阴性，hCG＝12　638U／L，P＝28μg／L，封闭抗体阴性，抗心磷脂抗体IgM强阳性，其他化验结果大致正常。请上级医师指导下一步治疗。

教授　患者封闭抗体阴性，提示存在同种免疫异常，治疗上可用丈夫淋巴细胞皮下注射主动免疫，以刺激封闭抗体的产生。方法为抽取丈夫新鲜外周血50ml，分离淋巴细胞（2～3）×107个，对患者进行多点皮内注射，每隔2～4周1次，最好是在孕前即开始治疗，复查封闭抗体阳性后再怀孕，妊娠后继续治疗至孕16周左右。国内报道主动免疫治疗成功率80%以上，应用时应注意排除丈夫血液传播疾病，如梅毒、肝炎、HIV感染等。患者抗心磷脂抗体强阳性，说明不仅有同种免疫异常，而且还同时存在自身免疫异常，也需治疗，目前常用的治疗方法为肝素加阿司匹林，其目的为阻止血小板黏附、聚集，降低血液的黏滞性，防止绒毛胎盘血栓形成，改善子宫胎盘血流。一般用法为：低分子肝素5　000～10　000U皮下注射，每天2次；阿司匹林50～75mg口服，每天1次。妊娠后即开始应用，用至妊娠34周或出现产兆时，或计划分娩／手术前一天晚上停用。由于低分子肝素对凝血功能影响小，安全性强，应用方便，故优于普通肝素。

【最后诊断】

①先兆流产；②习惯性流产；③高龄初产。

【预后及随访】

患者予丈夫淋巴细胞免疫治疗至孕16周，低分子肝素（速碧林）5　000U皮下注射，每天2次，阿司匹林50mg口服，每天1次，至孕34周；患者因有习惯性流产病史且为高龄初产，为排除胎儿染色体异常故于孕18周行羊膜腔穿刺，羊水细胞培养检查染色体核型正常。B超监测胎儿生长发育良好，羊水量正常，于孕39周顺娩一活男婴，体重3．4kg，Apgar评分10分，体检正常。

【述评及相关进展】

对于免疫异常引起的习惯性流产，也有研究应用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，取得较好疗效。IVIG是以1　000人份以上的健康人血浆为原料，用专门的技术分离生产的一种生物制剂，其中含有107种不同的IgG分子。IVIG治疗习惯性流产的可能机制为：降低自然杀伤细胞（NK细胞）的水平和毒性，调节细胞因子的产生，以及清除自身抗体，减少自身抗体的生成等。其用法文献报道不一，较常用的方案为IVIG25g静脉滴注，每天1次，连续3天，间隔21～28天，再开始下一疗程。妊娠后即开始应用，用至26～32周。尽管不少IVIG治疗成功的报道，但也有不一致的结果。目前尚缺乏大样本、多中心的临床随机对照研究。

（刘玉昆　王蕴慧）