创伤麻醉药理及特点-创伤麻醉及重症监护治疗学

第一节　静脉麻醉药

理想的静脉麻醉药要求具备以下特点：

1.其溶液稳定。

2.注射部位无疼痛或外渗对组织无损伤。

3.组胺释放作用弱。

4.起效快，迅速分解为无活性代谢产物，有效清除/再分布机制。

5.对呼吸和（或）循环系统无影响，苏醒迅速、完全。

6.术后无副作用（恶心、呕吐、谵妄、头痛）。

一、静脉镇静－催眠药

静脉镇静－催眠药普遍接受的作用机制的理论是通过与抑制性神经递质γ－氨基丁酸（GABA）相互作用而产生作用。静脉麻醉药的主要药理作用是产生剂量依赖性CNS抑制（量效曲线，dose－response），表现为镇静和催眠。多数镇静－催眠药（氯胺酮例外）减少脑代谢（CMRO₂）和脑血流量（CBF），降低颅内压（ICP）和眼压。静脉麻醉药产生剂量依赖性呼吸抑制，这对未进行呼吸道控制的创伤患者而言非常危险。大部分静脉镇静－催眠药缺乏内源性镇痛活性，但氯胺酮除外，它具有镇痛作用。静脉麻醉药诱导特点和需用剂量见表2－1。

表2－1　静脉麻醉诱导特点和需用剂量

注：0代表无变化；＋代表增加；－代表减少。

（一）硫喷妥钠（thiopental）

1.呈碱性，2.5%硫喷妥钠的pH＞9，加入酸性溶液（林格液）时将产生沉淀。

2.可降低脑氧代谢率（CMRO2）、脑血流量（CBF）、颅内压（ICP），改善大脑对不完全缺血的耐受性，适用于颅脑创伤而血容量基本正常和循环功能稳定的患者。

3.能使心肌抑制和血管扩张，静脉注射硫喷妥纳5mg/kg可使狗的心肌收缩力降低20%，故应缓慢减量注射。

4.绝对禁用于低血容量休克等危重创伤患者，极易导致血压骤降而突发心搏骤停。

5.半衰期长、苏醒缓慢，成人诱导剂量为静注3～5mg/kg，老年人需减量30%～40%。

6.巴比妥类误注入动脉可导致小动脉和毛细血管内形成结晶，引起强烈的血管收缩、血栓形成，甚至组织坏死。

（二）羟丁酸钠（sodium hydroxybutyrate）

1.毒性低的催眠药，对呼吸循环和肝肾功能影响小。

2.具有副交感兴奋作用，麻醉前需给足够剂量对抗胆碱药。

3.成人诱导剂量为50～80mg/kg，儿童可达100mg/kg，麻醉后下颌松弛良好。

4.禁用于高血压，严重心脏传导阻滞或左束支传导阻滞，心动过缓，癫痫和惊厥患者。

（三）咪达唑仑（midazolam）

1.咪达唑仑消除半衰期1～4小时，效应室平衡时间稍慢（0.9～5.6分钟），蛋白质结合率很高（96%～98%）。

2.对心脏病而心功能仍正常的患者，其作用类似硝普钠。因此，对严重低血容量伴心血管功能不稳定的创伤患者，可考虑选用小剂量地西泮或咪达唑仑施行诱导麻醉、但对于严重休克或老年患者，其心血管抑制作用十分明显。

3.小剂量（1～2mg静推）咪达唑仑能提供良好的镇静、遗忘和抗焦虑作用，对心血管功能影响轻微。

（四）氯胺酮（ketamine）

1.产生剂量依赖性CNS抑制，产生所谓的分离麻醉状态，其特征为显著镇痛和遗忘。

2.静脉注射1～2mg/kg（肌内注射4～8mg/kg）施行麻醉诱导，作用持续10～20分钟，但完全清醒需60～90分钟。

3.该药对循环系呈双重作用，一方面对循环系功能正常的患者因促进神经末梢去甲肾上腺素的释放而引起收缩压增高和心率增快；另一方面抑制左室心肌和血管平滑肌而导致血压下降，严重低血容量休克患者，会因心肌耗氧量增加而加重心肌缺氧，因此容易导致心律失常和低血压，甚至心搏骤停。

4.氯胺酮增加CMRO2、CBF、ICP，故不适用于颅脑外伤或伴有高血压、心肌损伤的创伤患者。

5.氯胺酮具有舒张支气管的作用，常被推荐用于麻醉诱导，氯胺酮可激活癫痫患者的致癫痫灶。

（五）丙泊酚（propofol）

1.丙泊酚为一种烷基酚化合物，不溶于水，需以卵磷脂乳剂配成1%制剂（10mg/kg）。

2.成人诱导剂量为1.5～2.5mg/kg，静注；丙泊酚通过肝代谢从中央室迅速清除；持续静脉输注8小时，静脉输注半衰期＜40分钟，即使延长输注时间，苏醒仍迅速、完全。

3.其心肌抑制作用与硫喷妥钠相似，容易引起低血压，也不适于危重创伤患者，或减少剂量极慎重的使用；在出血性休克模型中发现，在代偿期丙泊酚的血药浓度可增加20%，出现失代偿休克后血药浓度可快速显著升高。

4.该药可降低CMRO2、CBF、ICP。

5.丙泊酚产生剂量依赖性呼吸抑制，用于麻醉诱导时，25%～35%患者会出现呼吸暂停。

6.丙泊酚具有止吐特性，不诱发恶性高热。

（六）依托咪酯（etomidate）

1.依托咪酯是一种羟化咪唑，仅其右旋异构体具有麻醉作用，常用剂量为0.15～0.3mg/kg，老年和危重患者可减至0.1mg/kg，1分钟后患者入睡，维持5～10分钟。

2.对心血管影响轻微，能降低CMRO2、CBF、ICP和增加脑灌注压（CPP），因此适用于休克或循环功能不稳定的创伤患者，或伴有颅脑外伤的多发伤患者。

3.依托咪酯的不良反应包括：注射部位刺激和肌痉挛；应用依托咪酯后呕吐发生率高，尤其合用麻醉镇痛药时；有抑制肾上腺皮质功能的作用。

4.不引起组胺释放，适用于反应性气道疾病患者。

（七）氟马西尼（flumazenil）

1.苯二氮类受体的竞争性拮抗剂，与苯二氮受体亲和力大、特异性高、内在活性低。

2.它能有效地逆转苯二氮类药引起的镇静、呼吸抑制和遗忘作用。

3.氟马西尼半衰期短，清除率高，随着拮抗剂被清除，如果受体部位残余的激动剂浓度足够高，可能会导致再次镇静。

二、阿片类镇痛药

阿片类镇痛药是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应的药物。阿片样物质必须通过血－脑脊液屏障方能到达作用部位——中枢神经系统神经元细胞膜受体（表2－2）。与阿片样物质结合的血浆蛋白主要有清蛋白和α₁－酸性糖蛋白。生物转化和排泄是阿片样物质消除的主要机制。不同阿片类药物的相对效能和各种效应的血药浓度见表2－3。

表2－2　阿片受体的分类

表2－3　不同阿片类药物的相对效能和各种效应的血液浓度

（一）吗啡（morphine）

1.是镇痛药的代表，它作用于中枢神经系统具有镇痛、镇咳、导致恶心、呕吐等作用。

2.对呼吸有抑制（μ₂受体），对CO₂反应降低。吗啡扩张阻力血管及容量血管；引起体位性低血压，其降压作用是由于它便中枢交感张力降低，外周小动脉扩张所致，因而该作用部分地与吗啡释放组胺有关，大剂量吗啡能收缩支气管。

3.吗啡可以引起便秘和尿潴留。

4.吗啡也是治疗急性肺水肿的综合措施之一（降低呼吸中枢对肺部传入刺激敏感性→减弱呼吸过度兴奋；扩张外周血管→减轻心脏负荷）。

5.吗啡主要用于急性疼痛患者，成人常用剂量为8～10mg，皮下或肌内注射。对休克患者应采用静脉注射途径，剂量酌减。

6.临床上禁用于支气管哮喘、上呼吸道梗阻、颅内病变或外伤、严重肝功能不全、不明确的急腹症；待产妇、1岁以下的婴儿。

（二）哌替啶（pethidine）

1.药理作用与吗啡相似，效价为吗啡1/10，肌内注射125mg≈吗啡15mg，持续镇痛时间为吗啡的1/2～3/4（2～3小时）。

2.对各种疼痛均有效，对内脏痛的效果更为显著，常作为辅助用药；不宜长期用于癌性镇痛（神经毒性、肾毒性）。

3.哌替啶有奎尼丁样作用，降低心肌的应激性。对心肌有直接的抑制作用，尤其在代偿机制受到削弱的情况下更为明显。

4.接受单胺氧化酶抑制药（如异丙烟肼等）的患者应用哌替啶，可产生严重反应，表现为严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和长时间昏迷，甚至致死。

（三）芬太尼（fentanyl）

1.主要作用μ₁受体，表现为镇痛、镇静及心率减慢，效价为吗啡的100～180倍，哌替啶的550～1 000倍。

2.芬太尼对血流动力学的作用较小，与催眠性诱导剂结合使用有协同作用。对高交感张力的患者，该药可使心率减慢和血压下降。

3.芬太尼的组织/血分配系数大，组织摄取和贮存芬太尼快，静脉注射后，立即生效，持续时间约30分钟，但反复注药可产生蓄积作用。

4.给予芬太尼一个负荷剂量后，以每分钟0.02～0.10μg/kg静注，可获得稳定的血浆（镇痛）浓度，并使吸入麻醉剂的MAC降低约50%。

5.芬太尼对心血管系统影响小，可用于创伤性休克患者的麻醉维持。若与氧化亚氮合用，可减少芬太尼用量，获得满意的麻醉效果。

6.快速静脉注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影响通气，肌肉松弛药或阿片受体拮抗药；反复或大剂量注射后3～4小时出现迟发性呼吸抑制，临床上极应引起警惕。

（四）舒芬太尼（sufentanil）

1.高选择性、高强度的μ阿片受体激动剂，镇痛强度为芬太尼的10～15倍。

2.舒芬太尼在血、脑之间迅速分布平衡，呈剂量依赖性降低吸入麻醉药的MAC。舒芬太尼的脂溶性很高，药代动力学特征与芬太尼相类似。

3.舒芬太尼可使MAP、HR、CI下降，SVRI上升，LVSWI、RVSWI无明显改变；CVP增加，MPAP无明显变化，PCWP下降，但很快恢复。(www.xing528.com)

（五）阿芬太尼（alfentanil）

1.阿芬太尼是μ阿片受体激动剂，镇痛强度约为吗啡的10倍；芬太尼的1/10～1/4倍，作用维持时间也很短，适合持续静脉输注。

2.阿芬太尼的pK_a为5.8，阿芬太尼的血浆蛋白结合率达90%以上，几乎均处于非解离状态，使阿芬太尼能够迅速通过血－脑脊液屏障，其血脑平衡半衰期为1.1分钟，而芬太尼和舒芬太尼超过6分钟，故阿芬太尼起效迅速。

3.阿芬太尼较芬太尼的脂溶性低、蛋白结合率高（约92%，大部分为α₁－酸性糖蛋白），分布容积较小。阿芬太尼快速分布到组织中，血浆药物浓度迅速下降，90%的用量经30分钟即可从血浆清除。

（六）瑞芬太尼（remifentanil）

1.瑞芬太尼是纯粹的μ受体激动药。临床上其效价与芬太尼相似，为阿芬太尼的15～30倍。注射后起效快（1分钟）、消失快（5～10分钟），是真正的短效阿片类药。

2.瑞芬太尼在体内的代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。可持续滴注、重复用药不产生蓄积；代谢作用与性别、年龄、体重及肝肾功能状态无关；术后应尽早采用替代性镇痛措施。

3.可增强异氟烷的麻醉效能；降低其MAC，可使动脉压和心率下降20%以上，下降幅度与剂量不相关。不引起组胺释放。也可引起恶心、呕吐和肌肉僵硬，但发生率较低。

（七）曲马朵（tramadol）

1.人工合成的部分阿片受体激动药；效果是吗啡的1/1 000，对中度至重度疼痛均有效。

2.一般用量不产生呼吸抑制；对循环、呼吸影响小，对老年、衰竭患者较安全。

3.成人50～100mg/次，2～3次/天；剂量＜400mg/d；目前在镇痛（各种疼痛及术后镇痛）多用。

三、阿片受体激动—拮抗药

（一）布托啡诺（butorphanol）

1.布托啡诺的作用与喷他佐辛相似，其激动强度约为喷他佐辛的20倍，而拮抗强度约为其10～30倍。

2.由于对σ受体的亲和力低，很少产生烦躁不安等不适感。

3.其镇痛效价约为吗啡的4～8倍，哌替啶的30～40倍。其作用持续时间与吗啡相似，肌内注射2mg可维持镇痛3～4小时。

4.此药也有呼吸抑制作用，但较吗啡为轻，且在30～60μg/kg剂量范围内并不随剂量加大而加重。对心血管的影响轻微，很少使血压下降，有时反使血压升高。

（二）纳布啡（nalbuphine）

1.镇痛强度与吗啡相似，约为喷他佐辛的3倍，拮抗作用的强度介于烯丙吗啡与喷他佐辛之间，相当于前者的1/4。其呼吸抑制作用与等效剂量的吗啡相似，但有封顶效应（ceiling effect），很少产生不适感，也不引起血压升高、心率增快。

2.由于纳布啡对μ受体有拮抗效应，在吗啡或芬太尼麻醉后，应用此药既可以拮抗这些药物的呼吸抑制作用，又可利用其本身的镇痛作用，尤其适用于心血管患者。

四、阿片受体拮抗药

阿片受体拮抗药本身对阿片受体并无激动效应，但对μ受体有很强的亲和力，对κ受体和δ受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的麻醉性镇痛药，从而产生拮抗效应。

纳洛酮（naloxone）

1.纳洛酮拮抗麻醉性镇痛药的强度是烯丙吗啡的30倍，不仅可拮抗吗啡等纯粹的阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动，但对丁丙诺啡的拮抗作用较弱。

2.静脉注射后2～3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间2.5～3小时。

3.此药的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血－脑脊液屏障。起效迅速，拮抗作用强。消除半衰期30～78分钟。由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。

4.此药是目前临床上应用最广的阿片受体拮抗药，主要用于：

（1）拮抗麻醉性镇痛药急性中毒的呼吸抑制。

（2）在应用麻醉性镇痛药实施复合全麻的手术结束后，用以拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。

（3）娩出的新生儿因受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用此药拮抗。

（4）对疑为麻醉性镇痛药成瘾者；用此药可激发戒断症状，有诊断价值。

5.近年来的研究提出，创伤应激可引起β－内啡肽释放，并认为休克时心血管功能障碍与β－内啡肽的作用有关；因而提出了应用纳洛酮治疗休克的可能性。

6.最近还有人用纳洛酮解救急性乙醇中毒，效果明显。

五、肌松药

按阻滞性质分为去极化阻滞（琥珀酰胆碱）和非去极化阻滞。按化学结构（对非去极化肌松药）：甾类和苄异喹啉类。其中非去极化肌松药按作用时间可分为短、中、长效药物（表2－4）。

表2－4　非去极化肌松药按作用时间分类

（一）琥珀胆碱（succinylcholine）

1.目前唯一起效快、阻滞较深且时效超短的肌松药，用于饱胃患者的快速插管和困难插管。

2.大面积烧伤、创伤、上下位运动神经元损害或有恶性高热家族史等患者禁用。

3.其存在以下方面缺点：

（1）无满意的拮抗药，反复静注易产生Ⅱ相阻滞；

（2）因肌束颤缩可引起眼内压、颅内压、胃内压增高以及恶性高热的发生；

（3）因肌束颤缩可使肌肉内钾离子向血浆中释放，引起高血钾而导致心律失常，尤其对严重创伤后10～30天的患者，以及全身消耗和营养不良，使用琥珀酰胆碱后发生心搏骤停的概率显著增高。

（二）阿曲库铵（atracurium）

1.苄异喹啉类中时效非去极化肌松药。

2.阿曲库铵在生理pH和体温下通过Hofmann消除自行降解，约占1/3，另外2/3经酯酶水解，所有年龄组患者需用剂量相似。

3.快速静注大剂量（＞2ED₉₅）阿曲库铵，因组胺释放出现低血压和心动过速，若注药时间在1～3分钟以上，可减弱组胺释放所致的不良反应。

（三）顺阿曲库铵（cisatracurium）

1.苄异喹啉类、中时效非去极化肌松药，为阿曲库铵十个同分异构体中的一个，同阿曲库铵在起效、时效、恢复和清除机制诸方面均相似，顺阿曲库铵的效能较阿曲库铵强。

2.代谢不依赖肝脏和肾脏功能主要通过Hoffmann消除，但不能被非特异性血浆酯酶水解。

3.大剂量（8ED₉₅）不引起组胺释放，无心血管不良反应。

4.可定速率持续静脉输注顺阿曲库铵，易于维持稳定的肌松作用。

5.顺阿曲库铵不经肝脏和肾脏消除，肌张力恢复不依赖药物用量或持续用药时间。抗胆碱酯酶药促进肌张力恢复。

（四）罗库溴铵（rocuronium）

1.为氨基甾类非去极化肌松药，起效较维库溴铵更快，而时效和药代动力学特点相似；

2.静注1mg/kg后60秒即可得到良好的插管条件，与静注1mg/kg琥珀酰胆碱相似。

3.静注大剂量（4倍ED₉₅）无血流动力学变化及组胺释放。

（五）维库溴铵（vecuronium）

1.为中时效氨基甾类非去极化肌松药，无组胺释放或心血管不良反应。

2.长期用于机械通气患者，可使肌无力时间延长。

3.维库溴铵中时效、无激动心脏迷走神经作用，所以适用于缺血性心脏病患者或时间较短的门诊手术。

4.若维库溴铵在静脉套管中与硫喷妥钠意外混合，可形成巴比妥酸混合物，阻塞静脉套管。

（六）潘库溴铵（pancuronium）

1.具有轻度心率增快和心排血量增加的作用，无组胺释放，容易维持血压稳定，故较适用于休克患者。

2.静脉注射0.12～0.2mg/kg，3分钟左右可以插管，临床肌松时间90～120分钟。

3.潘库溴铵适度（通常15%）增快心率，升高血压，以及增加心排出量。

4.潘库溴铵的肌松作用比中时效非去极化肌松药更难以逆转。

（七）其他肌松药

如三碘季胺酚因全部经肾排泄，不适用于危重创伤患者；箭毒因释放组胺，也禁忌使用。

（八）药物的相互作用（表2－5）

表2－5　肌松药与其他药物间的相互作用

（九）神经肌肉阻滞的拮抗

抗胆碱酯酶药拮抗肌松药的原理为增高神经肌肉接头处Ach浓度，进而竞争性抑制肌松药效应。抗胆碱酯酶药选择剂量和有效作用时间直接影响拮抗效果（表2－6）。

表2－6　抗胆碱酯酶药和抗胆碱药推荐剂量