第四节 骨髓干细胞紊乱
一、可逆性干细胞损害
可逆性干细胞损害通常是短暂的，通常表现为嗜中性细胞减少症，因为在血液中嗜中性粒细胞具有相对短的半衰期，损害的病因包括病毒、药物、化学物、化疗药物和阿霉素等，这种损害使粒细胞快速分化。可逆性干细胞损害时，嗜中性细胞减少症最早出现，如果该损害持续一周以上，血小板减少症和非再生障碍性贫血也可能发生。在一般情况下，如果该动物不具有与细胞减少症有关的并发症，预计干细胞系统可恢复到细胞的正常浓度。
有些动物和化学物明显对干细胞有直接毒性。对动物干细胞有损害的药物包括雌激素（犬和雪貂）、苯乙氮酮（犬）、阿苯达唑。雌激素中毒可能发生在交配时给予外源雌激素的母犬，表现为假孕、妊娠终止或尿失禁。骨髓抑制可能发生于给予过量雌激素或对雌激素异常敏感的动物。内源性雌激素增多可能因为雄性犬睾丸滋养细胞肿瘤或雌性犬的卵巢囊肿，也可以导致骨髓抑制。因为雪貂被诱导产卵，内源性雌激素引起骨髓抑制是罕见的，一旦出现在这个种属中则可引起致命紊乱。
雌激素中毒机制尚不清楚，但是，被认为是由于内分泌，由胸腺基质细胞抑制干细胞的雌激素诱导物质所致。骨髓抑制在开始是血小板增多症和嗜中性粒细胞增多症之前。
其他药物也可以通过免疫介导机制，诱导破坏细胞。在犬中，联磺甲氧苄啶、头孢菌素、苯巴比妥，可能与免疫介导的全血细胞减少症有关。
甲巯咪唑（一种抗甲状腺药）可用于治疗猫的甲亢，给药后，大约有20％的猫会出现嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症。与药物相关免疫介导的干细胞损害，在该药不是持续性反应。
先天免疫介导的干细胞损害通常是免疫抑制治疗反应，但是，可能只有几周的反应，经常需要长期治疗。
骨髓纤维化对于各种骨髓细胞可能产生损害，那些对造血干细胞具有直接毒性的任何制剂，有可能损害该骨髓的微血管，因此，导致坏死和随后导致纤维化。骨髓纤维化也与骨髓增殖和淋巴增殖紊乱有关，也可继发于其他类型肿瘤、慢性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏、放射线和其他不清楚的病因。
二、不可逆性干细胞损害
与可逆性干细胞损害相比，不可逆性干细胞损害起源于内源性增殖行为，或干细胞进入分化的造血干细胞的内源性缺陷，这些类型的损害通常被认为是不可逆的，因为它们不能自发地修正自身和治疗恢复，几乎从不修正增殖异常（除非骨髓移植，使缺陷的干细胞被正常干细胞替换）。这种干细胞损害形式的病因不太清楚。在其他动物中，该病因几乎不清楚，人类长期暴露于与苯有关的化学物中是有害的，可能引起与动物类似的损害。放射线也可以引起动物的这种损害。干细胞损害显示出高度变异性。这种表现是连续的，从极端缺乏细胞到不能控制的肿瘤增殖性改变。不可逆性干细胞损害包括：①骨髓发育不全或细胞减少症；②骨髓增生异常发育并有异常产物；③骨髓增殖性疾病肿瘤。因不可逆性干细胞紊乱的增殖、骨髓增生异常可能发展成为肿瘤。
三、发育不良或细胞减少
这种表现的特征是细胞减少到无细胞性骨髓，血液的结果可能有时是选择性的、严重的和非再生障碍性贫血（如单纯红细胞发育不良或细胞减少）或全细胞减少症、嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症伴随相应的贫血（如无细胞性贫血）。建立的形态学诊断，应根据骨髓颗粒或组织病理学检查，从血液稀释骨髓样品中区分低细胞。
在犬单纯红细胞发育不良的大多数病例中和与猫FeLV感染有关的那些病例中，可能是免疫介导的，或和免疫抑制治疗反应有关的。
四、骨髓增生异常
骨髓增生异常有明显的变异，并有血细胞形态学改变。血液学表现几乎总是涉及一些细胞减少症的形式，这种情况可能包括任何单一异常或非再生性贫血、血小板减少症的结合。
骨髓细胞是可变的，骨髓细胞可能减少或增加，难以与骨髓增殖紊乱区分，细胞特征形态异常包括大的、高度变异红系前体的体积和核的非同步和胞浆成熟。在猫则干扰红细胞发育导致显著大红细胞症和增加红细胞体积的变化（如红细胞大小不等症），FeLV感染阳性的猫，可能其红细胞体积是70 fL或较大（正常参考值范围为40～50fL）。犬骨髓增殖异常也有大红细胞症的报道。
血液的其他特征可能包括极大血小板症和极大红细胞症，也可以改变巨核细胞分化，核仁减少和核呈增生分叶，可以观察到异常大直径的嗜中性粒细胞，核改变可能包括多分叶或分叶减少，在血液中看不到非常早的前体细胞。
当骨髓细胞减少或正常骨髓细胞结合形态异常时，很容易识别骨髓增殖紊乱。骨髓纤维化也经常出现，当该过程是细胞数量增多时，增殖异常，难与明显的肿瘤性疾病区分。尽管大部分骨髓增殖紊乱的动物具有循环的母细胞，当母细胞含量少于所有有核细胞或非红系细胞的30％时，以及红系、粒系和巨核系出现增殖紊乱性改变时，可以确诊为骨髓增殖紊乱综合症。如果红系组分大于所有有核细胞的50％，那么可以应用术语——红系骨髓增殖紊乱综合症。对于细胞数量增多和细胞减少的其他不同诊断，包括骨髓损害的恢复期，如细小病毒感染动物、免疫介导的疾病，破坏更多成熟的细胞，消耗嗜中性粒细胞，在严重炎症过程中可以看到。
骨髓增殖紊乱常见于猫，在其他家畜中相当少见。骨髓细胞增殖紊乱的猫几乎总是FeLV阳性。临床体征包括无生气、厌食、体重下降。在诊断后的几周内动物可能死亡，没有发展成骨髓增殖性疾病，但是，明显的骨髓增殖性疾病是一种常见的后遗症。
五、骨髓增殖紊乱和淋巴增殖紊乱的概述（白血病）
白血病是一种骨髓内造血干细胞肿瘤增殖性疾病，在外周血或骨髓出现肿瘤血细胞时可以确诊，它被广泛分类为骨髓增殖性紊乱和淋巴增殖紊乱。根据瑞氏染色血液和骨髓涂片的细胞形态特征、细胞化学染色特征、电子显微镜表观、单克隆抗体对表面抗原的结合确定特殊细胞类型。
在有些情况下，细胞在形态上可能表现出不分化的特征，因此，难以分类为骨髓增殖紊乱还是淋巴增殖紊乱。骨髓增殖性白血病包括红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞系的肿瘤性增殖，可能被影响的干细胞是多潜能干细胞。
在骨髓单核细胞白血病中，嗜中性粒细胞和单核细胞出现肿瘤化转化。骨髓淋巴细胞增殖紊乱包括急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
白细胞白血病，在循环血液中具有许多瘤细胞，导致有核细胞数显著增加。在亚白细胞白血病血液中，有核细胞计数接近正常，仅有少数循环的瘤细胞。对于无白细胞白血病病人，血涂片观察不到循环的瘤细胞。当根据骨髓检查，仅发现少数或无循环瘤细胞时，不可以确诊为白血病。
白血病进一步被分类为急性、慢性白血病，主要根据的是肿瘤细胞分化程度、成熟程度和临床经验。急性白血病的肿瘤细胞是不成熟的（如母细胞），患病动物存活时间相对较短，定义为在骨髓中有30％以上母细胞，诊断为急性骨髓性白血病。但是，在血液中母细胞的百分比在这些患病动物中有很大变异。慢性白血病的特征是以成熟细胞为主，在血液和骨髓中有更多分化良好的细胞，患病动物存活时间较长。患白血病的动物常在其脾脏、肝脏和淋巴结等器官中发现肿瘤细胞。
六、骨髓增殖性疾病
骨髓增殖性疾病的特征是骨髓增殖细胞成熟的秩序丧失，异常细胞如白细胞或瘤细胞释放入血液。骨髓增殖性疾病常见于猫，通常与FeLV感染有关，造血干细胞前体感染FeLV，病毒蛋白质在干细胞增殖中与重要的宿主细胞组分相互作用，导致涉及宿主基因序列的重组或重排。
猫免疫缺陷性病毒（FIV）也表现出猫干细胞紊乱，尽管FIV不直接感染粒系或红系前体细胞，其机制可能涉及骨髓微环境其他细胞的感染，或以某种方式影响病毒或病毒抗原。临床体征通常涉及在骨髓中丧失正常造血干细胞的聚集能力，但是，它们也可能由于肿瘤细胞对不同器官的浸润，动物可表现出无生气、体弱、苍白、出血、腿跛行移动、骨瘤等，以及肝肿大和脾肿大等特征。典型的全血细胞计数发现包括有核细胞计数增加，另外外周血中肿瘤细胞，非再生性贫血和血小板减少症。然而血小板增多症也可能出现，特别是在猫。其他异常实验室发现的差异，依赖于器官功能障碍的类型和程度。
七、急性粒细胞性白血病分类
动物骨髓增殖紊乱的特征是粒细胞（如骨髓嗜中性粒细胞）、骨髓单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨核细胞、巨红细胞性骨髓增殖（如红细胞）或巨红细胞白血病（如红细胞和粒细胞）。诊断标准具有相当大的差异，但是缺乏认同的造血干细胞肿瘤的术语和分类。因为对各种治疗方案的潜在不同反应和后遗症，动物白血病研究组根据人类分类方案标准化了急性粒细胞性白血病的定义。
人类骨髓增殖和骨髓增殖综合症根据法国-美国-英国（FAB）的标准分类，主要依据是瑞氏染色血液和骨髓涂片上母细胞的数量和形态。这种分类方法已经被采用，并应用于犬和猫。(www.xing528.com)
为了分类骨髓增殖或骨髓增殖性紊乱，需计算M/E比值和确定母细胞和其他类型细胞的百分比，当计数200个细胞。计算骨髓中母细胞相对于所有有核细胞和非红系细胞的百分比时，在所有有核细胞计数中，应排除淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞，对于非网织红细胞计数排除红细胞前体。
在白血病分类中，也可以结合细胞化学染色和免疫表型分型。急性骨髓增殖性疾病的细胞形态学、细胞化学特征有待进一步确定。但是，动物白血病的分类可能随着疾病的发展而改变，如巨红细胞性骨髓增生可能转化为红细胞性白血病或急性粒细胞性白血病。
八、没有分化的白血病
当骨髓中大约100％的细胞根据通常的形态学和细胞化学标准，不能适当分类母细胞时，可以确认为不分化的白血病。根据电子显微镜、超微细胞化学或免疫表型分型诊断。包括在这个分类中的最先前定义为网状内皮系统的情况，大部分母细胞具有伪足，扁核性白血病，有时具有原幼红细胞和原粒细胞的特征，有些细胞可能含有嗜天青颗粒，如果肿瘤细胞停止向红系或粒系细胞成熟阶段发展，称为不分化白血病。
九、原粒细胞白血病（M1）
动物原粒细胞白血病的骨髓主要是Ⅰ型原粒细胞，Ⅱ型原粒细胞不常见。两种类型的母细胞占所有有核细胞的90％以上。分化的粒细胞（早幼粒细胞分化为嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）少于非网织红细胞的10％。
十、分化良好的原粒细胞白血病（M2）
原粒细胞从大于所有有核细胞的30％到小于90％。Ⅱ型原粒细胞数出现大的变异，分化的粒细胞占非红系细胞的10％以上，通常以早幼粒细胞为主。
十一、分化良好的和早幼粒细胞非典型粒细胞的原粒细胞白血病（M3）
尽管分化良好的和早幼粒非典型颗粒的原粒细胞性白血病，是人类白血病的类型之一，但在动物中没有这种病例报导。原粒白血病的特征是高颗粒、低颗粒、微颗粒原粒细胞，具有折叠、肾形或双叶核。
十二、骨髓单核细胞性白血病（M4）
原粒细胞和原单核细胞一起占所有有核细胞的30％以上，分化的粒细胞和单核细胞占非红系细胞的20％以上。
十三、单核细胞白血病（M5）
单核细胞白血病的主要细胞群是单核细胞，根据特征性核形态和用细胞化学染色非特异性酯酶证实，确诊该病。在M5a中原单核细胞占80％以上；而在M5b中，具有多于30％和少于80％的原单核细胞和主要分化成单核细胞的前单核细胞。粒细胞成分少于20％。
十四、红白血病（M6）
在M6中红系细胞部分多于50％，原粒细胞和原单核细胞两者占所有有核细胞的比例少于30％。在M6分类中，当满足下列标准之一时，可以确定：原粒细胞和原单核细胞占非红系细胞的30％以上，或母细胞（包括原红细胞）占所有有核细胞的30％以上。当在红系组分中以原红细胞为主时，定义为M6Er。
巨红细胞性骨髓增殖，它是红系细胞前体的增殖紊乱，可能在M6Mr或MDS-Er的定义范围。因为红系细胞组分占所有有核细胞的50％以上，和母细胞浓度（包括原红细胞）可能占30％以上（如M6Er）或小于30％（如MDS-Er）。
十五、成巨核细胞性白血病（M7）
在M7阶段，所有有核细胞或非红系细胞中多于30％是成巨核细胞，可能出现巨核细胞浓度的增加，通常在血液中能检测到成巨核细胞，动物经常出现血小板减少症（尽管血小板增多症已有报导）。为检测与抗原相关因子Ⅷ的反应性和血小板糖蛋白Ⅲa，免疫组织化学技术有时对于确定成巨核细胞白血病是必要的。对于乙酰胆碱酯酶染色，原始成巨核细胞呈阳性，它是这种细胞系的特异细胞化学标志物。
十六、慢性骨髓增殖紊乱
动物白血病研究组还没有对慢性骨髓增殖紊乱分类，慢性骨髓增殖紊乱可能分类为骨髓异常增生综合症，但是，应该根据骨髓检查结果决定，因为通常母细胞的百分比少于30％。
十七、慢性粒细胞性骨髓白血病
慢性骨髓白血病在动物中极其罕见，其特征是明显的嗜中性粒细胞，经常是紊乱性核左移和贫血，也可能出现单核细胞增多症，该种紊乱定义为慢性骨髓单核细胞性白血病。慢性骨髓白血病在犬类的报导比猫多。根据骨髓检查，慢性粒细胞性白血病可能作为骨髓增殖紊乱综合症的分类，因为骨髓母细胞计数少于所有有核细胞的30％和红系细胞组分少于50％。但是，这种白血病能够与典型的骨髓增殖紊乱综合症相区分，在骨髓中缺乏明显的增殖紊乱性改变和血液中明显的白细胞增多症。炎症反应可能模拟CML，这种“白细胞类反应”经常错误地被诊断为白血病。骨髓检查在两种鉴别诊断中是无用的，因为明显的炎症性白细胞血象可能与粒细胞增多症和显著M/E比例增加和成熟秩序紊乱被干扰有关。脾和肝的组织病理学评价不总是有用的，因为这些器官可能表现出炎症性疾病的一些类似的明显粒细胞生成，在原粒细胞出现在血液期间，CML动物最终产生紊乱性左移。
CML动物也经常产生比炎症性疾病动物更严重的贫血。人类患CML时，几乎总是具有特殊性细胞遗传异常，如Philadelphia染色体，但在其他种属中细胞遗传性异常没有详细描述。
十八、嗜酸细胞性白血病
嗜酸细胞性白血病是罕见的，但是在FeLV感染阳性的猫中有首例报导。其特征是嗜酸性化，在血液中出现不成熟的嗜酸性粒细胞，在骨髓中以嗜酸性粒细胞为主，各种器官有嗜酸性粒细胞浸润，这种紊乱难与猫的嗜酸性粒细胞增多的综合症相区分，能够看到同样特征，尽管嗜酸性粒细胞左移具有高嗜酸性粒细胞综合症的更多特征。
十九、慢性嗜碱性细胞白血病
慢性嗜碱性细胞白血病是罕见的，但是在犬和猫中已有报导。异常血液发现包括嗜碱性粒细胞有核左移的明显的嗜碱性粒细胞。贫血，偶尔血小板增多，通常有多器官的细胞浸润。慢性嗜碱细胞白血病一定要与肥大细胞白血病区分。嗜碱细胞具有分叶核，而肥大细胞具有原核。嗜碱性骨髓细胞可能很难与肥大细胞区分，肥大细胞肿瘤动物可能有轻度嗜碱性粒细胞。
二十、主要血小板增多症
主要血小板增多症是非常罕见的慢性骨髓增殖紊乱，其特征是血小板浓度显著增加，血小板可能表现出非典型性的，具有低的或高的颗粒，可能出现巨大的形式。巨核细胞和幼巨核细胞浓度，在骨髓中通常会增加。血小板浓度的增加可能继发于许多其他紊乱，如铁缺乏性贫血、炎症、抗肿瘤药物治疗、糖皮质激素和肿瘤（特别是淋巴瘤）。
免责声明：以上内容源自网络，版权归原作者所有，如有侵犯您的原创版权请告知，我们将尽快删除相关内容。
