蒋介石在上海发动“四·一二”政变后，以陈独秀为代表的党内一些人，还有苏联顾问错误地估计了革命形势，主张对国民党继续采取妥协的政策，把“合作”的希望全部押在汪精卫身上。不久，汪精卫的武汉国民政府正式通知苏联顾问鲍罗廷，解除他的顾问合同，此时，陈独秀还抱着希望，强调共产党“必须采取让步政策，必须纠正过火行为……”
毛泽东预感到风云将要突变，主张坚决回击，他认为再不起来反抗，组织工农拿起枪杆子用革命的武装去反对反革命的武装，那就只有死路一条。
国共两党的全面破裂，已如箭在弦上。越来越多的共产党人意识到这一点，努力寻找出路。
1927年7月4日，在武汉中共中央政治局扩大会议上，毛泽东在发言中分析了保存农民武装的两种策略：“不保存武力，则将来一到事变，我们即无办法处置。”毛泽东认识到，保存革命武装力量以应付反革命事变的紧迫性。主张“上山”，预料“上山可造成军事势力的基础”。
这句话是针对当时以陈独秀为首的中共中央而说的。他们在这样紧急的局势面前，依然忽视掌握军队，没有研究如何应付武汉政府随时可能背叛的严重局面，必将造成灾难性的后果。
形势的发展果然如毛泽东所料，只过了11天，标志着大革命失败的全局性事变发生了——汪精卫控制下的武汉国民政府公开宣布“分共”。
8月7日，中共中央在汉口俄租界三教街41号（今鄱阳街139号）召开了中央紧急会议，史称“八七会议”。会议总结了大革命失败的经验教训，纠正陈独秀的右倾机会主义错误，确定党在新时期的斗争方针和任务。会议主要议程有三项：1．共产国际代表作报告；2．中央常委代表作报告；3．改选中央政治局。由于白色恐怖，形势紧迫，会议只开了一天就胜利闭幕。
在会议上，毛泽东以亲身经历，从国共合作时不坚持政治上的独立性、党中央不倾听下级和群众意见、抑制农民革命、放弃军事领导权等四个方面批评陈独秀的右倾错误，并对会议确定的总方针这两个方面提出有独到见解的看法。关于军事工作，毛泽东尖锐地指出：“从前我们骂中山专做军事运动，我们则恰恰相反，不做军事运动专做民众运动。蒋介石、唐生智都是拿枪杆子起家的，我们独不管。”他强调：党中央以后要非常注意军事，须知政权是由枪杆子中取得的。
这是一个对中国革命有着极其重要意义的论断。毛泽东对中共中央在这个问题上“现在虽已注意，但仍无坚决概念”提出自己的看法和批评，建议“此次会议应重视此问题，新政治局常委要更加坚强起来注意此问题”。
这是根据当时中国的国情和大革命失败的教训提出来的。毛泽东清楚地看到了问题的实质，作出合乎实际的新的理论概括。
9月9日，毛泽东在湖南东部和江西西部领导工农革命军举行武装起义，史称“秋收起义”。毛泽东“枪杆子里出政权”的理论在这里进行了第一次实践。(www.xing528.com)
有趣的是，毛泽东对“枪杆子”有如此深刻认识，却从来不喜欢佩带枪支。在朱毛会师时，毛泽东兼任代理师长，他挎上一支匣子枪诙谐地说：“背上驳壳枪，师长见军长。”会师大会结束后，毛泽东就把枪交给了警卫员。
关于秋收起义的行动纲领和计划，毛泽东在1936年对斯诺说：“我被派到长沙去组织后来被称为‘秋收起义’的运动。我在那里的纲领，要求实现下面五点：一、省的党组织同国民党完全脱离；二、组织工农革命军；三、除了大地主以外也没收中、小地主的财产；四、在湖南建立独立于国民党的共产党政权；五、组织苏维埃。”
秋收起义最初的行动计划是攻取长沙：由一、四团攻打平江，由二、三团攻打浏阳，然后兵分两路合围长沙。但是两路起义部队均遭受失利，攻打长沙无望，部队遂撤退至浏阳文家市。
虽说毛泽东“枪杆子出政权”的理论在第一次实践中遭受到了严重挫折，但秋收起义打出了工农革命军第一面军旗，表明了中国共产党独立领导革命斗争的决心。
秋收起义失利，下一步向何处去？这是起义部队迫在眉睫的大事情，也是毛泽东在考虑的问题。
1927年9月19日，毛泽东以前敌委员会书记的身份在文家市主持召开了军事会议。提出应迅速脱离平江、浏阳地区，向“萍乡方向退却”，以求避开强敌，保存自己的实力，再图发展。前委大多数同志都支持毛泽东的主张，但是遭到了师长余洒度的极力反对。他依然在会上提出“进攻长沙”，坚持“取浏阳直攻长沙”的军事主张，对余洒度的主张，毛泽东据理力争，两种意见针锋相对。
总指挥卢德铭认为毛泽东的话在理，投了赞成票。他倒向毛泽东，使大多数仰慕卢德铭才干和为人的同志纷纷举手赞成。会议否决了余洒度的错误主张，决定向湘赣边地区前进。
对初创时期弱小的革命军队来说，为了避免在力量不够的时候同强大的敌人决战，为了求得自身的生存和发展，唯一的办法就是把进军方向转向农村，特别是转向两省或数省交界的山区。从进攻大城市转到向农村进军，由农村包围城市，武装夺取政权，这是中国革命进程中具有决定性意义的新起点。
这个决定，从形式上看似乎是后退，其实是一个突破性的进展。邓小平1978年在谈到中国共产党实事求是的优良传统时说，列宁曾经领导布尔什维克党在帝国主义世界的薄弱环节俄国搞革命取得胜利，我们中国军阀分割，先到敌人控制薄弱地区搞革命，“这在原则上是相同的”，不过，我们不是先搞城市而是先搞农村。
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