第三节 肾脏的放射损伤
肾脏是一个结构复杂的器官，主要的生理功能包括排泄代谢产物清除体内毒物和药物，调节体内水和渗透压，调节电解质浓度和体内酸碱平衡。肾脏具有内分泌功能，分泌肾素-血管紧张肽素酶、红细胞生成素、前列腺素，参与维生素的代谢。此外，肾脏还参与激素代谢的调节，胰岛素、生长激素以及降钙素等许多激素均可被肾小管细胞灭活。
肾脏属放射敏感性组织，在进行盆腔、腹部及脊柱的照射时，都要考虑到射线对肾脏造成损伤的可能性。放疗实践中应杜绝严重的肾脏放射损伤。治疗前应制订理想的放疗计划，是将肾脏的放射损伤降到最低限度的有效手段。
一、放射性肾损伤的组织学变化和发病机制
由于肾脏的放射损伤在照射后数月以至数年后发生，在放疗早期肾脏曾被认为是放射抗拒性组织。直至1944年，Dean等报道了一侧肾脏照射后8年合并高血压，对侧肾功能正常，患侧肾切除术后高血压治愈，术后肾脏标本病理显示:肾小管萎缩、硬化，末梢小动脉炎小动脉闭锁。此后对中等剂量放疗后数月并发致死性肾炎和高血压病例的病检观察到肾小管和肾小球的萎缩、肾间质组织成分增加等组织学改变的报道逐渐增多，才使放疗医生逐渐放弃认为肾脏是放射抗拒性器官的概念，认识到肾脏的放射耐受剂量相当低，开始探讨放射性肾炎的发病机制和照射剂量与放射损伤的发病率及发病时间间隔的关系。
放射性肾损伤的发病机制尚不明了，主要是不能确定是由肾小球和肾血管上皮细胞，还是肾小管上皮细胞的放射损伤引发的肾脏一系列的病理改变。在肾脏放射损伤的发病进程中究竟是血管损伤，还是肾实质细胞损伤起着主导作用。
关于肾脏放射损伤的最初始的靶细胞的定位，学者们有不同认识。但研究者最先报道的是肾小管放射后改变。这些研究把受照射动物致死性放射性肾损伤的组织学改变划分为5个阶段:①急性期，照射后0～48h，表现为肾实质的充血、水肿。②潜伏期，照射后1～8d，此期内肾脏的组织学形态正常。③进行性肾小管损伤期，照射后5～32d，纤维组织的良性浸润。④肾实质的变性期，照射后21～60d，进行性肾实质变性和肾实质被纤维组织取代，偶见灶性再生的肾小管，肾小球的形态正常。⑤纤维化期，照射后60～230d，正常的肾小管结构被灶性再生的肾小管取代，肾小球的硬化、玻璃样变、血管迂曲。
照射后的肾小管损伤应用评分方式进行了组织学分级:①肾小管没有明显的异常；②肾小管上皮细胞核肿胀；③点状肾小管萎陷或肾小管上皮细胞核肿胀，肾小管上皮明显变薄；④小范围肾小管萎陷；⑤广泛肾小管萎陷。这种分级标准反映了肾小管损伤与照射剂量的相关性。照射的剂量高，损伤的分级也相应升高。其中近曲肾小管细胞核肿胀可作为早期预测肾脏放射损伤的指标。
Mardraza等认为肾小管和肾小球放射损伤的基本病理学改变是一个变性过程:肾脏实质萎缩、纤维化，继发血管变性和炎性反应。肾小球的组织学变化包括肾小球系膜增厚，褶皱，基膜增厚；同时也观察到内皮细胞脱落、肾小球囊萎陷；肾小管的组织学改变有基膜增厚，细胞萎缩、坏死。肾小管变性的范围限定在肾皮质，肾髓质见不到放射性损伤的组织学改变。
一些学者提出了与上述研究不同的结论。他们注意到肾脏早期放射损伤的表现主要是充血性反应，而晚期损伤的表现是血管硬化。Casarett认为肾脏放射损伤的发病机制实际上是一个肾小动脉硬化的过程，还有一些研究认为射线照射后的最初损伤部位是肾小球。
总之，各学者的研究结果最终未能确定肾脏的放射损伤始发的靶部位是肾小管、肾小球还是肾小血管。但组织学检查确认肾小管的损伤程度与照射剂量有关。肾小球经射线照射后的某一短暂时期可以观察到放射损伤，但这种组织学的改变即使在照射后的相同时间，观察到其损伤的程度变化较大，而且与照射的剂量无关。放射性肾炎组织学改变进展极其缓慢，而一旦出现放射性损伤又是绝对不可逆的，在损伤的表现期间虽有肾小管上皮的增生以及肾小管的再生，但增生的上皮和肾小管无助肾功能的恢复。鉴于以上原因我们至今仍不能确定引发放射性肾炎的最初靶细胞和发病机制的根本原因。
二、肾脏放射损伤与修复
肾脏属放射敏感性组织，23Gy/（30次·5周）的照射剂量可引发放射性肾炎，耐受剂量TD5/5:20Gy，TD50/5:25Gy。
虽然肾脏照射后的数周内即能观察到组织学和肾功能改变，但它的功能损伤需经数月乃至数年的缓慢进行性进展才可完全表现。如仅照射部分肾脏，被照射部分的功能丧失可通过未照射部分肾脏肥大进行代偿，以维持肾脏的正常生理功能。患者并无任何的肾功能障碍和临床症状。只有照射的肾脏体积超出肾脏的代偿能力时，才可能表现出肾功能障碍。肾脏放射损伤的表现与照射剂量相关，照射的剂量越低，损伤出现的时间越迟。临床治疗多以肾脏临界耐受剂量照射，所以对可能出现放射性损伤的病例要进行长期的随访观察。冗长的发病与转归周期，使肾脏放射性损伤的观察与研究愈加困难。
肾小管上皮属F类型组织（Flexible tissue），虽然这种类型的组织细胞具有增生能力，但在稳定状态下它们几乎不分裂。当组织损伤、细胞丢失时，全部细胞都能迅速代偿性增殖。F类型组织放射损伤出现的时间与照射的剂量成正比。照射的剂量越大，损伤出现得越早。在低剂量照射后损伤表现的潜伏期相当长，从肾脏被射线照射到临床可以检测到肾功能损伤的时间可达数月至数年。
实际上细胞经致死剂量照射后即开始了其分裂性死亡的进程，但只有在细胞经过数次分裂而进入致死性有丝分裂时，损伤才能表现出来。在越来越多的被照射细胞进入致死性的有丝分裂阶段时，表现为损伤加剧。在全部被照射细胞进入致死性的有丝分裂阶段时，损伤的程度才得以全部表达。皮肤和黏膜等快更新的组织细胞增生在放射损伤出现时，即使此时放疗的过程仍在继续，其组织代偿修复的增生反应也会同时启动。如果延长总治疗时间，增生性修复的时间也同步延长，这样可起到减轻、缓解放射损伤的作用。但肾脏是慢更新组织，不存在上述增生性修复反应的可能性。
实验观测到小鼠肾功能损伤进程相当缓慢，但在此期间从未有人观测到肾功能被修复现象。尽管在照射后的3～15个月都可以观测到肾小管细胞增生的组织学改变。对于这种现象，人们普遍认为这种增生在数量上并不能补偿射线照射后的细胞丢失，而且这种细胞水平的增生形成的结构不具备肾单位功能。
放射性损伤主要是由照射剂量和时间两个因素决定。但目前尚无大量资料确定剂量和时间对肾脏放射损伤的影响，因此很难确定精确的肾脏放射损伤剂量效应曲线。观测照射后动物致死率是最常应用的研究肾脏放射损伤的方法，但其结果影响因素较多，实验的目的是照射动物的肾脏，但是肾脏周围的脏器如结肠的放射性损伤常致实验动物死亡，所以实验的精度较差。但是肾脏的重量可作为一个很好的观察指标，照射后肾脏重量的改变与肾功能和组织学变化是一致的。此外，Deschavanne等认为测定肾脏细胞的放射敏感性可以应用鼠肾小管上皮离体培养观察克隆集落形成的方法。最近Mason等应用上述方法得到肾小管细胞的剂量生存曲线，确认肾小管单次照射剂量D0值是1.5Gy。
应用Ellis方程（照射剂量＝NSDNxTy）可计算出分次照射对肾脏耐受性的影响。在治疗总时间为3～6周时分次数（N）值为0.4～0.5。可以认为肾脏具有很强的亚致死损伤的修复功能。实验和临床实践都可观察到分次剂量的大小对肾脏的放射耐受剂量的影响。减少单次照射剂量时耐受剂量增加，反之减少。
肾脏潜在性致死损伤修复经动物实验结果与LQ公式计算值比较得到确认。现在公认应用LQ公式（E＝αD＋βD2）表示分次照射的组织放射损伤更合理。E表示作为我们指定的损伤指标，D为单次剂量。利用LQ分析得到α/β值可以直接得到剂量反应曲线。实验证明低α/β组织比高α/β组织对单次照射剂量的变化更敏感。最近实验证明至少单次剂量在2～10Gy范围内，LQ公式的计算值与实验数据相符。肾脏的α/β＜5Gy，这表明肾脏的耐受剂量与单次照射剂量呈正相关。这与其他大多数的晚更新组织研究的结果相符。动物实验采用1～2Gy的单次小剂量多次分割照射，实验数值与LQ公式的预测值比较产生偏差，其实验数据较预测值低。产生这种偏差的原因被认为是潜在性致死损伤的不完全修复的影响（条件为T1/2修复＞90min）。(www.xing528.com)
三、放射性肾炎的临床表现与诊断
肾脏即使受到耐受剂量照射，都将可能出现急、慢性放射性肾炎，高血压以及重症高血压的临床表现。通常放射损伤在照射后数月出现，但损伤出现的时间和表现的形式不尽相同。在照射后6～12个月出现的肾脏损伤称为急性放射性肾炎，在照射后18个月出现的称之慢性放射性肾炎，此外无症状的蛋白尿也是肾脏放射损伤的一种表现。高血压多在治疗后18个月以至数年发生。无论是肾放射损伤急性期，还是慢性期高血压都是最常见的并发症。双侧肾脏经20～25Gy照射后1个月至数月，被照射患者出现头痛、呕吐、高血压、水肿和无力等症状。临床检查可有贫血、镜下血尿、蛋白尿以及由于微球蛋白渗出，尿中蛋白管形呈阳性，同时还可以有肌酐酸清除率降低、血尿素氮升高等肾功能监测指标的异常。
Avioli等学者观测了＞20Gy剂量照射后患者肾功能指标的变化规律。在放疗进行的过程中就观测到肾小球滤过率出现轻度上升，其上升的幅度较治疗前测定的基线高15%～20%。在照射数月后，10例被测试患者中有8例肾血流量减少，肾小球滤过率平均下降20%～25%。照射后6个月至1年，期间持续肾功能异常，但肾小管的功能在照射后6个月至1年可有恢复迹象。放射性肾炎临床改变相当复杂，许多患者在治疗后并未出现急性或亚急性放射性肾炎的症状和体征，但数年后出现慢性肾炎、高血压和蛋白尿等放射性肾损伤的表现。出现急性肾功能改变者提示预后不良，如不接受血液透析或肾移植等治疗最终可能有近50%的病例死亡。
四、耐受剂量和影响因素
（一）放射耐受性与照射体积
肾脏放射耐受性TD5/5被限定为20Gy/3～5周。常规20Gy照射被临床医生认为是安全剂量，但Thompson等对为治疗胃大部切除术后胃酸过多，而行上腹部常规20Gy照射的67名患者进行8～19年的长期随访研究结果显示:即使仅接受这一安全剂量照射同样可有46%的病例出现不同程度肾功能异常，而且50%肾功能异常的病例是在治疗10年后检出的，其中有17%（11/67）病例出现了肾病症状，并有9例死于与肾脏相关的疾病。
Willett等研究了一侧肾脏被照射26～30Gy后，肌酐酸清除率与被照射体积的关系:照射体积是肾脏体积的50%，肌酐酸清除率平均减低10%；照射体积为60%～85%，肌酐酸清除率减少19%；照射体积为90%～100%，肌酐酸清除率减低24%。
Casssady分析了一组随访的时间长短不同、照射剂量不同、照射的体积不同的研究结果。从中得到肾脏耐受剂量的剂量反应曲线。他认为双侧肾脏接受低于15Gy剂量照射，无任何放射性损伤；照射20Gy后，放射性损伤不超过5%；照射25Gy后，肾脏放射损伤激增至34%；30Gy损伤可高达58%，35Gy肾损伤要超过85%。一侧肾脏被照射后可造成同侧肾动脉狭窄，肾动脉狭窄将刺激肾小球旁组织。肾素分泌增加，使患者血压增高。这种现象在幼儿和儿童最常见，这种继发性高血压在内科保守治疗无效时，手术切除患侧肾脏，则高血压可以治愈。
（二）全身照射的肾损伤
Guinan等报道过39例接受自体或异体骨髓移植的急性淋巴细胞性白血病和神经母细胞瘤小儿患者，治疗后16例出现溶血性贫血和肾功能异常。中位发病时间为5个月。两例活检证实为放射性肾炎。28例全身照射12～14Gy（4～6次分割照射）合并VM26、Ara－C和CTX化疗的儿童急性淋巴性白血病病例，9例出现肾功能异常，11例接受异体骨髓移植的神经母细胞瘤患者7例发生肾损伤。Lawton等报道103例接受骨髓移植的白血病和淋巴瘤成年患者14例出现肾功能不全。此组患者应用化疗药物种类较复杂，全身照射的方式与儿童组相同。
骨髓移植后出现放射性肾炎的影响因素很多，但全身照射时剂量率的影响最大，低剂量率可以明显增加肾脏的放射耐受性，减少放射性肾炎的发生。
（三）放、化疗结合
儿童肾脏放射耐受剂量与成人相似，幼儿肾脏对射线的敏感性高。Segeman等曾报道神经母细胞瘤患儿一侧肾脏照射20～30Gy，患儿出现肾脏发育障碍和进行性萎缩。为防止放射性肾炎的发生，Peschel等正在通过化疗与12～14Gy放疗这一方案，对神经母细胞瘤合并浸润性肝肿大病例进行临床研究，希望能通过降低照射剂量，减少放疗对肾脏的损害。但12～14Gy照射对儿童肾脏是否安全？对此他们应用肾母细胞瘤腹膜侵犯，以及肿瘤累及对侧肾脏实施放疗病例，经12～175个月长期随访的材料进行了临床放射耐受性回顾性分析发现:21例治疗后生存的肾母细胞瘤患者，16例照射剂量为11～13Gy者无肾脏放射损伤，13.62Gy照射1例随访175个月未发现肾损伤，4例照射剂量14.01～15.00Gy中1例出现短暂的肾损伤表现。研究证明肾脏接受低于15Gy照射是安全的。对于合并化疗后可否再出现肾损伤尚无定论，但已有动物实验研究证明此法可行。
由于受到放、化疗结合治疗头颈部肿瘤取得成果的影响，腹部肿瘤特别是睾丸和卵巢肿瘤采用放、化疗治疗日趋流行。而与放疗相配伍的最有效化学药物是具有明显肾毒性的顺铂，顺铂在单一药物常规剂量应用时就有相当的肾毒性，动物实验证明放疗与顺铂的联合治疗致使肾脏损伤特别是肾脏的晚期损伤明显加重。无论单次或分割照射，肾脏损伤的剂量增强比都在1.1～1.3。临床实践中应特别注意肾脏损伤的可能性，与放疗联合给予顺铂最适宜的剂量范围是1～6mg/kg体重。不仅如此，在肾脏照射3～12个月后再次应用顺铂进行化疗，顺铂的肾脏毒性仍会明显增加，即便是给予一个正常的治疗剂量也可能迅速引发致死性肾炎。原因是顺铂加速了肾脏缓慢进行性的放射损伤，以及肾脏放射损伤的存在使药物的排泄率降低，进一步加重药物本身的毒性，使肾脏放射性亚临床损伤得以加速、加重地表现出来。因此，我们建议无论何种原因，对肾脏曾接受近耐受剂量照射的患者，应避免再选择顺铂进行化疗。
临床常用的化疗药物具有明显肾毒性的还有丝裂霉素、亚硝脲、大剂量的甲氨蝶呤等。动物实验证明多柔比星、异环磷酰胺也可以明显增加肾毒性，在临床应用上述药物进行放、化疗综合治疗时应特别注意发生肾脏损伤的可能性。
五、放射性肾损伤的临床处理
肾脏的放射损伤所致放射性肾炎的患者可无症状长期生存，对于肾脏有射线照射史的患者有必要进行长期随访检查尿及血压变化。高血压是放射性肾炎的一个重要的可治愈的合并症，及早确定肾小管的损伤对防治高血压十分关键。高血压的程度可不等，一般收缩压和舒张压均上升，高血压的发病机制是肾小管损伤、近肾小球细胞分泌肾素增加、血管张力升高。如双侧肾脏放射性损伤，前列腺素、激肽、肾髓质降压脂质也参加了发病过程。也有极少数病因是放疗后肾动脉狭窄所致。
高血压治疗前应进行详细全面的检查。一般内科药物治疗可使疾病得到控制，一侧肾脏放射损伤所致高血压可经肾切除治愈，肾动脉狭窄经血管造影后决定手术治疗方式。
放疗后肾衰竭的治疗与一般其他原因所致的肾衰竭的治疗相同。主要是减少肾脏的负担，包括卧床休息，低蛋白饮食，限制液体和盐的摄入量，纠正水、电解质紊乱，酸碱平衡和对症处理。近年多种透析疗法的逐渐普及使肾衰竭患者长期生存的条件明显改善，肾移植是放射性肾损伤所致肾衰竭最彻底的治疗，但选择进行透析治疗还是肾移植则完全取决于原发疾病是否得到根治。
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