胃肠道放射损伤的治疗效果

第一节　胃肠道的放射损伤

胃肠道上皮细胞是典型的急性（早期）反应组织，具有较高的α/β值和快速细胞更新能力，因而对放射较敏感。在进行腹部和盆腔肿瘤的放疗时，胃肠道是剂量限制性组织，但胃肠道的不同部位其放射敏感性又有差异。

一、胃的放射反应和放射损伤

胃属于放射相对敏感的组织，胃受到照射后即可出现急性反应，高剂量照射后可能出现严重的后期反应（损伤）。由于放疗在上腹部肿瘤治疗中的应用有限，因而至今对胃放射反应和放射损伤研究的文献相对较少。

（一）病理改变

胃黏膜层由分泌胃蛋白酶的主细胞和分泌胃酸的壁细胞组成。有资料显示，主细胞较壁细胞更易受到放射损伤，但病理学研究发现壁细胞的胃酸分泌也受到严重抑制。Breiter等（1989年）报道兔经单次照射后，经过不同潜伏期胃发生3种不同的异常变化:①2～3周因发生腐蚀性和溃疡性胃炎而出现急性死亡，其发生率在照射28.5Gy时为17%～100%，23Gy时为13%。②4～7周因高度角化的多层鳞状上皮替代正常胃黏膜而发生胃扩张和胃轻瘫，16～28.5Gy时发生率为40%～100%。③照射后7个月因胃壁病变而出现胃慢性阻塞，发生率为13%～18%（剂量为14～23Gy），存活兔的胃发生黏膜萎缩和肠化生。此前，另有学者对照射后出现消化性溃疡的胃黏膜进行了连续活检，发现主要是急性黏膜反应的最早变化，以及壁细胞的凝固性坏死，反应最严重期出现腺体结构消失、黏膜变薄，并出现水肿性肠组织和慢性炎性细胞浸润。

（二）临床表现

胃受到15～20Gy照射后即可出现胃酸和胃蛋白酶分泌的抑制，并可持续相当长时间，直到1年方可恢复。当剂量≥50Gy，损伤难以完全恢复，且易发生溃疡，并继而发生出血、穿孔。急性反应的临床症状主要有厌食、恶心、呕吐及体重下降，严重者可出现胃出血、穿孔。胃急性反应常采用RTOG急性反应评分标准，见表27－1。

胃后期反应的临床症状有:①消化不良，发生于照射后0.5～4年，为非特异性症状，无临床影像学表现。②胃炎，发生于放疗后1～12个月，伴有胃窦部痉挛或狭窄，胃镜下可发现平滑肌皱襞和黏膜萎缩，病理基础为黏膜下组织发生纤维化。③慢性溃疡，发生于放疗后5个月，与普通溃疡难以鉴别，可自愈，常伴有黏膜下组织纤维化。胃后期反应的评分目前多采用LENT SOMA分级标准。

表27－1　RTOG急性胃肠道反应评分标准

（三）耐受剂量及影响因素

胃耐受剂量的研究资料大多来源于霍奇金病和睾丸精原细胞瘤等行上腹部照射的研究，而源于胃、胰腺及其他腹部和后腹膜肿瘤的资料较少。

Goldstein等报道121例宫颈癌行腹主动脉旁淋巴结照射50Gy，1～25个月后，胃的远端发生影像学异常改变占8.3%。EORTC（1988年）报道516例Ⅰ和Ⅱ期霍奇金病用腹主动脉旁野照射膈下区，胃肠道后期损伤发生率为7%（36例），其中25例为胃和十二指肠溃疡，2例严重胃炎。Hamilton等（1987年）报道146例Ⅰ期畸胎瘤照射腹主动脉旁区40～46Gy/4～5周，放疗后3～6个月7例（5%）发生胃肠道溃疡。Dobelbower等报道胰腺癌行单纯放疗，剂量为59～70Gy，6个月后22例中5例发生胃肠道出血，6例出现胃炎症状。LENT总结了胃主要并发症发生率与剂量之间的关系:40～50Gy时胃炎发生率为20%；≥50Gy时溃疡发生率为15%；穿孔性溃疡发生率40～50Gy为6%，＞60Gy为16%。最近Henning等报道63例胃腺癌术后放疗＋/－化疗的反应，放疗剂量为50.4Gy，53例接受化疗，9例（14%）因急性反应而需住院治疗，6例（9.5%）发生≥4级后期反应。

胃急性反应的影响因素文献中极少论及。既往有溃疡病史或曾行剖腹探查术者易发生胃后期放射性溃疡。此外，分次剂量和照射技术对后期反应有显著影响。EORTC用5×2Gy、4×3Gy和3×2.5Gy 3种剂量分割方案照射腹主动脉旁淋巴结，胃肠道并发症发生率随分次剂量增加而增加，分别为4%、9%和22%。Henning等报道AP/PA两野照射组的后期反应发生率为22%，明显高于盒式四野照射组的4%。化疗对后期放射反应的影响尚不肯定，有研究发现胰腺癌接受放疗45～50Gy，同期加5－Fu化疗并不增加后期反应。

（四）处理

急性反应的恶心、呕吐等症状，在降低分次剂量后可有效地使之得以缓解，必要时可应用止吐药物。此外，让患者在放疗前稍进食有助于减轻症状。一般急性反应的症状消失很快，不需长期处理。

后期反应的处理一般主张应用抗溃疡药物，包括制酸剂（如奥美拉唑等）及胃黏膜保护剂（如硫糖铝等）。对于穿孔、严重出血及幽门梗阻等严重并发症，主张采用外科治疗，部分切除受损部分的胃。

二、小肠和大肠的放射反应和放射损伤

小肠和大肠的放射耐受剂量是治疗腹盆腔肿瘤的主要剂量限制性因素。虽然小肠和大肠的急性反应可以采用保守方法来处理，但危及生命的后期损伤必须控制在可接受的最低水平（5%左右）。由于剂量限制，使得放疗在肠道原发肿瘤治疗中大多处于辅助治疗的地位。如直肠癌术后放疗一般给予盆腔照射45Gy，肿瘤床局部推量照射5～9Gy。而其他部位如头颈部肿瘤，术后放疗剂量可给到60Gy以上。

（一）病理改变(www.xing528.com)

1.急性反应　小肠的黏膜上皮对放射非常敏感，其细胞周期时间在成人各种组织中最短。动物实验显示，单次较大剂量照射后数小时，肠隐窝增生部分即发生有丝分裂停止、细胞坏死，特征为核固缩、碎裂和核溶解。在6～8h损伤处于最严重期，此时坏死性碎片积聚在肠腔内。其后在8～24h，残存细胞出现一过性分裂加速，有丝分裂甚至超过照射前水平，增生的上皮细胞体积较大、形态奇异。24h后分裂增生停止，出现细胞丢失，最终导致小肠绒毛剥脱。为补偿细胞丢失，几个补偿机制受到激活，如缩短绒毛、收缩隐窝、残存细胞平坦分布覆盖于较大范围的基底层上。此外，绒毛细胞尽管衰老但仍滞留较长时间，对接触到绒毛较少的部位，应激活所有残存干细胞进行增生。如果剂量≤10Gy，3d后即出现小肠上皮的渐进性修复。如剂量＞15Gy，细胞丢失仍将继续，在其后几天累及越来越多的基底层表面。超过7～10d，可因电解质、水和蛋白质丢失及感染（急性肠道放射综合征）而死亡。如果个体存活，肠黏膜将发生永久性改变，绒毛变得短而钝，继而出现吸收障碍，这种改变也见于腹盆部肿瘤患者的分次放疗后，尤多见于儿童。

2.后期反应 主要表现为纤维化和微循环障碍。肠管大体上表现为纤维化合并粘连，外表呈斑点状，甚至出现灶性狭窄和（或）溃疡。损伤最常发生的部位依照射的具体应用而异，文献中报道最常见的部位有盲肠、回肠末端、直肠及远端乙状结肠。治疗宫颈癌和前列腺癌时，直肠损伤远较小肠损伤常见。在显微镜下观察，后期损伤主要出现在黏膜下层，表现为不典型成纤维细胞积聚、胶原增生以及不典型的血管改变。此外，黏膜层可出现溃疡或绒毛增厚伴纤维化，肌层也可出现纤维化和血管改变。

（二）临床表现

腹盆部受到中等剂量照射后，小肠即可出现对已消化的营养物质和水的吸收障碍，导致腹泻。大肠急性损伤程度一般较小肠低，常表现为里急后重。急性反应常采用RTOG急性反应评分标准（表27－2）。

大肠和小肠的后期放射反应一般出现于治疗后8～10个月，最常见的症状为大便次数增多和便急。近端肠段损伤主要表现为无里急后重的腹泻、便血或直肠黏液过多；远端肠段损伤主要表现为大便次数增多、变软，但有时临床上难以鉴别。慢性直肠炎的溃疡如延至肛管则出现直肠疼痛。

表27－2　RTOG/EORTC后期胃肠道反应评分标准

后期损伤的影像学改变为纤维化和局部缺血，对比造影检查显示肠管痉挛，造影剂通过时间延长或缩短。此外，还可见黏膜皱襞增厚、溃疡及肠管逐渐狭窄。部分小肠受损的患者可表现为肠腔内胆盐成分增多，这是因为肠道再吸收障碍和细胞的过度增生，故对严重放射引起的腹泻也可采用考来烯胺（消胆胺）治疗。肠道后期反应评分常采用RTOG/EORTC标准（表27－2）或LENT SOMA标准。

（三）耐受剂量及影响因素

大部分肠道的放射耐受剂量一般为50～60Gy。由于放疗在妇科肿瘤和前列腺癌等疾病治疗中应用较多，故目前关于大肠和小肠放射反应和放射损伤的临床研究资料较多。放射反应的发生率及其严重程度与多种因素有关。

1.放射剂量及体积因素　一般认为在较低的剂量水平，如精原细胞瘤和霍奇金病的放疗，严重小肠并发症的发生与剂量之间无明显相关性。而小肠后期损伤发生率在剂量超过50～55Gy时迅速增加，如宫颈癌采用盆腔照射加腹主动脉旁照射50～55Gy，小肠后期损伤发生率为15%～25%。但也有学者报道腹主动脉旁照射45～50Gy，不会增加小肠并发症发生率。

直肠的放射耐受剂量高于小肠，在宫颈癌和前列腺癌的治疗中，直肠不可避免地受到照射。有学者报道直肠剂量＜80Gy时放射性直肠炎发生率为4%，80～90Gy为7%～8%，≥90Gy为13%。近期Perez等（1999年）从1456例宫颈癌放射并发症的临床和剂量学分析中得出结论:直肠剂量≤80Gy时，3级后期损伤发生率为1%～4%，明显低于高剂量组的9%。Montana等（1989年）报道宫颈癌治疗中，直肠剂量≤50Gy和≥80Gy的直肠炎发生率分别为2%和18%。此外，外照射分次剂量和全盆剂量的大小、直肠与A点剂量之比等因素与肠道后期反应的发生率有关。Perez等（1983年）发现2Gy/次与1.8Gy/次方案相比，严重损伤发生率增加了15%。近期该作者报道，直肠与A点剂量之比≤0.8和＞0.8时，严重直肠及乙状结肠损伤发生率分别为0.3%和5%；Montana等（1989年）发现全盆剂量为20Gy和40Gy，其直肠炎发生率分别为3%和14%。Chun等（2000年）对局部肿物较大的宫颈癌采用部分超分割放疗，即在第3周行1.5Gy/次，每天2次共6d，总疗程时间较常规放疗组缩短1周。结果两组急性反应无差别，后期反应（直肠出血）超分割组较高（13%∶0%）。

为减少小肠在照射野内的体积，一些学者进行了放疗定位和摆位技术方面的研究。Gallagher等（1986年）采用俯卧位和侧野照射，并使膀胱充盈，可使小肠在盆腔内的体积从600～1 010ml降至145～385ml。另有学者建议用小野，并在定位时进行小肠造影，可明显减少小肠后期反应发生率。

2.有高血压、糖尿病史者急性和后期反应发生率较高　这与糖尿病患者往往存在血管的损害，以及高血压、糖尿病患者一般情况较差等因素有关。

3.曾行腹部手术或有盆腔炎病史者急性和后期反应发生率较高　Eifel等（1995年）报道放疗前曾行剖腹探查术者宫颈癌治疗后10年小肠梗阻发生率为14.5%，未手术者为3.7%。

4.化疗　同期应用化疗和放疗在腹盆部肿瘤治疗中的作用渐受重视。一般认为化疗会增加轻到中度急性反应发生率。同期应用多柔比星或放线菌素D已证实增加了发生后期反应的危险。5－Fu为腹盆部肿瘤化疗最常用药物，其与放疗联用是否增加后期反应尚结论不一。一般认为当胃肠道放射剂量已达到其剂量阈值（50Gy），长期大剂量维持化疗将导致肠道损伤。

5.急性反应与后期反应之间的关系　肠道黏膜细胞是典型的急性反应组织，从放射生物学角度而言，肠道黏膜细胞放射反应对改变分次剂量大小的变化较小，在常规分割或不同加速治疗方案治疗后，其严重的急性反应很快得到恢复，不应遗留明显后遗症。然而越来越多的资料显示急性反应组织的过度损伤将导致明显的后期损伤。有学者将此现象称之为“相随效应”（consequential effect）。有动物实验证实直肠后期损伤是直肠壁急性和后期反应组织的混合损伤所致。Wang等（1998年）从宫颈癌的疗效观察中发现，患者急性反应（腹泻）的发生及其严重程度与后期放射性直肠炎的发生率密切相关。Chun等（2000年）对宫颈癌采用部分超分割放疗，结果超分割组直肠后期反应较常规分割组高（13%∶0%），考虑为放疗的第3周由于直肠黏膜的再增生导致其更易受到损伤所致。

（四）处理

急性反应的处理一般采取保守方法，如给予镇吐、止泻等药物，必要时应予静脉输液和减少分次照射剂量。

后期反应的处理视其轻重及发生部位的不同而采取不同方法。对于轻度损伤，应进少渣饮食并软化大便，给予洛哌丁胺（易蒙停）、复方地芬诺酯（止泻宁）和阿托品等药物。对于小肠损伤出现的慢性腹泻可用消胆胺，以降低肠腔内胆盐水平。硫糖铝等药物有助于慢性损伤的愈合。较严重的损伤应积极采用非手术方式治疗，如溃疡出血可用内镜下激光治疗或烧灼术，对于部分小肠阻塞者应予肠道休息、减压及调整饮食；直肠炎患者主张局部用甲醛溶液、硫糖铝胶体灌肠，口服硫糖铝等药物及高压氧治疗，慢性直肠出血者应予多次输血，上述措施的有效率为60%～70%。外科治疗的指征及手术方式尚不统一，对于有重度出血、有溃疡和穿孔危险或有瘘管形成者，应予手术切除受损的肠段或行分流术。