第一节 子宫颈癌
子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居女性恶性肿瘤第二位，仅在乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年大约有50万的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其中80%发生在发展中国家。我国每年有新发病例约13.15万，占世界宫颈癌新发病例总数的28.8%。近几年，据一些国家和地区报道，年轻宫颈癌患者开始增加，我国也出现了宫颈癌发病年轻化的趋势。
一、子宫颈的应用解剖
子宫是一个中空的肌性组织，以子宫峡部为界分为宫体和宫颈两部分。宫颈位于膀胱三角、宫体、直肠前壁与乙状结肠之间，它分为颈管及宫颈阴道两部分。子宫颈管位于宫颈内腔，其下端为宫颈外口。在宫颈外口柱状上皮和鳞状上皮交界处是宫颈癌的好发部位。宫颈血供来自于子宫动脉下行支。子宫有丰富的淋巴管及淋巴结，宫颈的淋巴引流大部分汇入闭孔与髂内淋巴结，小部分入髂外淋巴结，并经子宫骶韧带入骶前淋巴结，经髂总至腹主动脉旁淋巴结。
宫颈癌的瘤床对放射线有很高的耐受剂量，一般其耐受量在100～200Gy。详见第二十七章“腹盆部脏器的放射损伤”。
三、子宫颈癌的流行病学
分子和流行病学研究证实宫颈癌的发病和人乳头状瘤病毒（HPV）感染、宫颈上皮内瘤（CIN）密切相关，种族也是一个重要的因素，黑种人的发病率为白种人的两倍。1993年美国疾病和预防中心定义宫颈癌患者一旦证实感染人类免疫缺陷病毒（HIV），不管CD4计数多少，均诊断为艾滋病（AIDS）。
四、子宫颈癌转移和复发特性
（一）转移
肿瘤可突破基膜，穿透宫颈间质直接侵犯血管或穿透血管。浸润型肿瘤常呈外生性或内生性生长，其向上可侵犯子宫下段，向下可侵入阴道，或通过子宫阔韧带或骶韧带侵入宫旁组织间隙。虽然宫颈和膀胱间只间隔一薄层筋膜和结缔组织，但广泛的膀胱浸润罕见（不超过5%的患者膀胱镜检查证实膀胱黏膜侵犯），肿瘤也可向后侵犯直肠。
区域淋巴结的转移和血行转移的发生取决于肿瘤的分期、大小、组织学类型、侵犯深度和血管－淋巴管侵犯情况。宫颈淋巴网丰富，特别是宫颈肌层，肿瘤侵犯这些结构就会发生高度区域淋巴结转移，其转移模式相对较固定，即:自盆腔淋巴结－主动脉旁淋巴结－远处脏器。最常见的血行转移部位是肺、纵隔、锁骨上淋巴结、骨及肝。
（二）复发
宫颈癌治疗失败的患者中，约60%为盆腔复发，40%为远处转移，淋巴管－血管浸润及肿瘤侵犯深度超过3mm的患者复发风险很高。盆腔复发患者中，超过半数为宫旁及盆壁复发。放疗后复发多在治疗后2年内。
五、临床表现
早期可没有症状，上皮内或早期浸润癌在出现症状前常依靠细胞学涂片诊断。首发症状为性交后出血（点滴状），然后出现不规则子宫出血（经间期出血），大量的经期出血；侵袭性肿瘤常伴有黄色、恶臭的阴道分泌物；长期慢性出血可出现乏力或其他贫血相关症状。
肿瘤浸润或伴有盆腔炎症时可表现为盆腔或下腹部的疼痛；主动脉周围淋巴结转移侵犯腰骶神经丛或伴有肾积水时可出现腰骶部疼痛；肿瘤侵犯盆壁常伴有坐骨神经痛或下肢水肿；肿瘤侵犯直肠或膀胱可出现相应的尿道和直肠症状。
六、诊断要点
（一）症状
见临床表现。
（二）体征
除一般系统体格检查外，需详细进行盆腔检查，特别注意锁骨上淋巴引流区、腹部和肝脏。盆腔检查包括外生殖器、阴道、子宫颈、直肠和盆腔双合诊。对宫颈的观察要注意肿瘤的位置、质地、范围、形状、体积及其与周围组织的关系。
（三）辅助检查
1.实验室检查 除常规做全血常规、血生化及尿液检查外，巴氏筛查试验可有效地用于宫颈癌的诊断，联合HPV DNA筛查更增加了诊断的敏感性。治疗前还需要进行HIV抗体检测，阳性患者建议行CD4检测。CEA、CA19－9及CA125可作为疗效观察及随访的指标。
2.影像学检查 胸片和静脉肾盂造影是常规检查，包括淋巴造影、钡剂灌肠、CT、B超及MRI等。淋巴造影可用于判断主动脉旁淋巴转移；PET作为一种非创伤性检查可用于评估淋巴结位置及肿瘤体积，并提示预后；MRI常用于评估宫颈肿瘤的外侵情况。
骨扫描不作为常规检测手段，仅用于进展期和有临床症状患者；B超对于评估子宫外肿瘤欠佳，在腔内照射过程中可用于观察有否子宫穿孔。
3.病理组织学检查 细胞学诊断联合组织病理学检查诊断率达90%。阴道涂片检查发现可疑或恶性细胞时必须立即经阴道镜活检。经巴氏染色法对细胞涂片染色可用于放疗后的评估。
阴道镜足以观察宫颈病变的范围，同时可直接对异常组织进行活检以明确病理，其对于早期宫颈癌具有很高的诊断价值。
如肿瘤位于移行区或侵入颈管无法直接观察到，宫颈诊刮标本异常，临床医生怀疑活检部位没有包括整个病变，或细胞学和组织学检查结果不一致时要行宫颈锥切术，以排除浸润型病变。
任何肉眼可见宫颈和阴道的可疑病变均要活检，而且要行3、6、9、12多点活检，以明确诊断。注意在周围邻近的正常组织取活检很重要，溃疡中心或坏死部位活检可能会漏诊。
肿瘤向上发展时，要适时调整治疗方案，如患者准备接受放疗，则在腔内放疗前，应进行宫颈管口和子宫内膜分段诊刮。
临床ⅡB期、Ⅲ～ⅣA期或早期有尿道或下消化道疾病的患者需进行膀胱镜检查和直肠乙状结肠镜检查以明确诊断。
七、分期
FIGO分期及2002年美国癌症联合会分期见表19－1。
表19－1 FIGO分期及2002年美国癌症联合会（AJCC）分期
（续表）
八、病理分类
（1）宫颈上皮内瘤。
（2）原位腺癌。
（3）微浸润癌。
（4）侵袭性鳞癌。
（5）腺癌。
（6）间变小细胞/神经内分泌癌。
九、预后因素
肿瘤体积和盆腔与主动脉旁淋巴结转移及远处脏器转移密切相关，体积越大，局控率和生存率越差，超过4cm的肿瘤治疗后盆腔复发的概率明显增加。
肿瘤侵犯深度越深，越易导致盆腔淋巴结转移及宫旁浸润，预后越差。回顾性研究和前瞻性研究均证实盆腔淋巴结转移是一个重要预后因素。另外，年龄、贫血、HIV感染、DNA倍体（整倍体肿瘤较非整倍体肿瘤放射抗拒）和S期亦是重要的预后因素。肿瘤基因如ras基因p21，c－myc基因的过度表达提示不良预后，淋巴转移率高。
十、治疗
宫颈癌的治疗是根治性手术还是放疗尚存在争议，需要妇科医生和放疗科医生的紧密合作，关键在于初始临床分期的基础上，评价和比较不同手术治疗方法和放疗结果。
（一）外科处理
手术是宫颈癌有效的治疗手段之一。
（1）广泛性子宫切除术适用于0期、ⅠA期及部分ⅠB期患者。伴急、慢性盆腔炎，或无法诊断的盆腔肿块及因解剖位置改变不能实施最佳放疗方案的患者，或不适合放疗及无放疗设备的ⅠB2期或ⅡB期宫颈鳞癌患者，以及年轻渴望保留卵巢和阴道功能的部分ⅠB期和ⅡA期患者可考虑首选根治性子宫切除术。
（2）广泛性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术适用于ⅠB期及部分ⅡA期患者（肿瘤最大径≤3cm），由于盆腔淋巴结清扫术并发症较多，且联合放疗明显增加小肠并发症，因此主张对于治疗前CT上证实大淋巴结或PET提示肾下主动脉旁或盆腔淋巴结FDG摄取较高的患者，放疗前可行淋巴结清扫术明确分期。如两项检查均为阴性，则不考虑淋巴结清扫术。(www.xing528.com)
（3）盆腔脏器清除术分为前盆、后盆及全盆清除术，适用于肿瘤侵犯膀胱和（或）直肠，但无远处转移，不宜放疗而又可能切除者，但创伤较大，疗效不理想，一般很少用。
（二）化疗
前瞻性研究显示以顺铂为基础的同步放、化疗可以提高高危宫颈癌的疗效，同步放、化疗已成为局限进展期宫颈癌的标准治疗，可使盆腔复发率降低近50%，由此提高了盆腔局部控制率和生存率。
宫颈鳞癌是一个化疗敏感的肿瘤，特别是含顺铂方案。大量非随机试验认为新辅助化疗后联合外科治疗可以提高大的肿瘤切除率，可能提高长期存活率。在化、放疗的时代，还不能推断新辅助化疗联合手术可显著延长患者的生存期，希望能从随机试验中得到答案。目前EORTC（EORTC 55994）正在比较放、化疗和新辅助化疗联合手术间疗效的差别。
（三）放疗指征
1.根治性放疗 适用于有手术禁忌的原位癌、ⅠA期、ⅠB期或ⅡA期（肿瘤直径≤3cm）宫颈癌；病灶最大直径＞4cm的ⅠB2期、ⅡA期及局限进展期宫颈癌；对于有严重手术禁忌证，肿瘤侵犯阴道壁，或阴道和宫颈存在多发原位癌，也可采用根治性放疗。
2.术前放疗 适用于部分肿瘤直径＞4cm的ⅠB和ⅡA期患者。
3.术后放疗 单纯根治术后，盆腔淋巴结阳性，或淋巴结阴性（切缘阳性）或切缘离肿瘤较近（≤3cm），深肌层侵犯，或血管－淋巴管浸润者属高危患者，其预后差，术后需结合放疗（如术后病理分期≥T2b，切缘≤3mm，淋巴结阳性的ⅠB/ⅡA期患者；切缘阳性，淋巴结阳性或浸润1/3宫颈的ⅠB/ⅡA期，＞4cm的肿瘤患者等）。
4.姑息放疗 主要用于缓解肿瘤转移引起的疼痛或出血等症状。
十一、放疗技术
放疗包括体外照射和腔内照射，外照射范围包括整个宫旁、宫颈旁及阴道旁组织、盆壁、盆腔淋巴引流区和（或）主动脉旁淋巴引流区；腔内治疗主要包括原发区域（宫颈、阴道、宫体和近中心的宫旁三角区）。对于中、晚期宫颈癌倾向以外照射为主，腔内照射为辅的方式。
（一）外照射
1.盆腔照射 仰卧，上界:L4、L5间隙（充分包括髂总淋巴结）；下界:至少超过阴道可见肿瘤5cm；侧界:真骨盆最宽缘外1.5～2cm；侧野前界在耻骨联合前1cm，后界在S2、S3后缘，包括骶骨前缘和髂外淋巴结及骶前韧带和主韧带。定位时阴道内放一个标记以确定照射野内阴道的长度，直肠使用钡剂显影，不规则挡铅保护正常组织（如小肠等）。常规15～18MV高能光子线四野照射，如子宫前（后）倾、下端子宫侵犯、宫体侵犯或患者偏瘦骨盆较小时常采用两野照射；如伴腹股沟淋巴结转移，则腹股沟淋巴引流区需照射在内。
2.主动脉旁照射 主要用于主动脉旁淋巴结阳性患者。下界同盆腔野上界，上界为T11～T12间隙，前界约在椎体前3.5cm，四野照射，注意小肠和肾脏剂量。放疗过程中尽量使膀胱保持充盈。
膀胱和直肠达到耐受剂量时将改为两野照射，射野中间挡铅以保护这些正常组织，一般挡铅宽度为4cm。
（二）腔内照射
腔内治疗的目的是为了弥补宫颈及宫颈周围的剂量不足，使宫旁组织受到足够的剂量，保护宫颈黏膜。根据肿瘤大小，选择不同施源器进行宫腔和阴道照射。理想的剂量分布呈扁梨形，以保证宫颈及宫旁组织受到足量照射，膀胱和直肠等正常组织受到最少的照射。一般宫旁组织以“A”点（相当于阴道穹窿垂直向上2cm，与子宫中轴线外2cm交叉处）为参考点，相当于子宫动脉和输尿管相交处，称宫旁三角区，为宫颈癌向宫旁组织浸润的必经之路，宫颈癌原发灶的放射致死剂量以此为参考；自A点水平向外3cm为“B”点，相当于闭孔淋巴结所在部位，是宫颈癌淋巴结转移的第一站。
传统的低剂量率后装治疗时，A点剂量至少85Gy，膀胱剂量不超过75Gy，直肠剂量不超过70Gy，阴道顶端侧壁的剂量一般不超过120～140Gy，以避免严重的并发症。
高剂量率后装因为缩短了治疗时间，使肿瘤受到足量照射，正常组织受到保护而正逐步推广用于宫颈癌的根治治疗，作为外照射的补充。
（三）外照射和后装间隔时间
放疗的疗程与局控率密切相关，延长治疗时间会导致局控率下降，如外照射后两周等肿瘤缩小后再行后装治疗可能导致肿瘤再增殖，因此要根据肿瘤的反应、正常组织反应及血象变化将不同的治疗方法合理结合起来，尽量减少治疗中断时间。实际治疗中，后装治疗常在外照射结束后立即开始，大野照射范围根据正常组织耐受量决定，总疗程不超过8周，否则会导致局控率和生存率下降。
（四）照射剂量
1.术后放疗 单纯根治术后、盆腔淋巴结阳性，或淋巴结阴性而切缘阳性或切缘离肿瘤较近（≤3cm）、深肌层侵犯或血管－淋巴管浸润患者属高危患者，预后差，术后需结合放疗。一般盆腔淋巴结阳性者，全盆腔四野照射50Gy；髂总动脉或主动脉旁淋巴结阳性者，主动脉周围区域照射50Gy；宫颈深肌层侵犯，切缘阳性或切缘离肿瘤较近（≤3cm），全盆腔照射20Gy，宫旁组织30Gy（中央遮挡）；结合腔内治疗，阴道黏膜剂量65Gy；也有单纯外照射，盆腔中平面剂量50Gy。由于子宫切除术后，膀胱和直肠、乙状结肠在照射野内包括较多，血液供应受影响，粘连导致小肠运动受限，并固定在盆腔，需仔细设计术后放疗计划，包括后装治疗。
单纯子宫切除术后，如微观病灶，已行扩大子宫切除术，不需要辅助治疗；手术不彻底，术后条件允许应立即放疗；全子宫标本中发现宫颈肿瘤浸润，经阴道插物维持器给予腔内放疗，予穹窿黏膜剂量60Gy；镜下肿瘤残余，全盆腔照射20Gy，宫旁组织照射50Gy，结合阴道穹隆腔内治疗，予阴道黏膜剂量60Gy；阴道穹隆肉眼肿瘤残余，全盆腔照射40Gy，宫旁组织照射60Gy，结合腔内治疗，予阴道黏膜剂量60Gy；如治疗后肿瘤残余，间质插植治疗可用于补充局部剂量。
2.根治放疗
（1）原位癌和ⅠA期 有手术禁忌患者，可行根治性放疗，亦可单纯后装治疗，A点剂量60～70Gy，外照射不作为ⅠA期常规治疗，除非有盆腔淋巴结转移倾向者（浸润深度＞3mm，LVSI，低分化癌）。
（2）ⅠB/ⅡA期 肿瘤最大径≤3cm者，影像检查上没有淋巴结转移，可后装治疗。A点接受最小的肿瘤剂量。如肿瘤＞4cm，且离心生长，A点剂量75～80Gy，盆腔照射45Gy（使用盆腔中心挡铅技术保护直肠和膀胱）。
如伴有大出血，先后装治疗20Gy，后装治疗间歇期穿插外照射，以尽量缩短外照射疗程。
肿瘤＞3cm，内生性，离心生长，必须先外照射，待肿瘤缩小后再行后装治疗，以保证等剂量线足以包绕肿瘤。
（3）ⅠB/ⅡA期，超过4cm肿瘤 根治放疗A点照射85Gy，宫旁照射55Gy；若宫旁浸润，主动脉旁淋巴结转移，治疗时间不超过8周，否则应降低局控率和生存率。
（4）ⅡB期 根治性放疗剂量同大的ⅠB期肿瘤一样，全盆腔照射40Gy，宫旁照射55～60Gy，A点照射85～90Gy。
（5）Ⅲ/ⅣA期 外照射联合后装，A点剂量90Gy，宫旁肿瘤照射60～65Gy；单纯外照射，肿瘤中心剂量65Gy，小肠不超过50Gy。
3.姑息放疗 适用于部分ⅣA期患者。根据患者一般情况选择治疗。
（1）RTOG 85－02的治疗方案 3.7Gy/次，每天2次，14.8Gy后休2～4周，再照射14.8Gy，休2～4周，再照射14.8Gy，总量44.4Gy。
（2）“冷冻”盆腔患者，预计生存时间超过6个月，可给予积极放疗，外照射剂量60～65Gy，小肠剂量不超过50Gy。
十二、放疗效果
（一）与外科的结合
1.术前放疗 原发肿瘤术前放疗优点是可缩小肿瘤，减少术中播散，提高治疗耐受性。麻富卵等报道ⅡB期单纯手术的5年生存率为59%，术前放疗78%。一项随机研究比较了256名ⅠB期妇女术前放疗联合子宫切除术和单纯放疗间疗效的差别，结果显示手术组局部复发率较低（15%∶27%），但其没有统计学意义。
2.术后放疗 麻富卵等报道ⅡB期单纯手术的5年生存率为59%，术后放疗80.5%。Bloss分析84例肿瘤直径＞4cm的肿瘤，首先接受了根治性子宫切除术，42名术后淋巴结阳性，切缘阳性或侵犯宫颈深度1/3的患者接受了术后放疗，总5年生存率为70.4%，综合治疗组小肠梗阻发生率8.5%，为单纯手术组的6倍。因此将根治性子宫切除术和完整的淋巴结清扫术作为bulkyⅠB期或ⅡA期宫颈癌的首选治疗尚存在争议。
（二）术后复发的处理
在明确复发的前提下，应根据首次治疗方法，结合复发部位和时间认真考虑再治疗的方针。如首次治疗为放疗，复发在宫体、宫颈、阴道或宫旁组织（孤立结节）等部位可手术者，以首选手术治疗为宜。不适宜手术者，根据肿瘤情况、治疗后时间的长短及患者的一般情况等决定放疗或药物治疗。术后复发可行放疗或药物治疗，少数可再手术。复发后再治疗则疗效极差，5年生存率仅19.9%。复发后再治疗未愈者，平均生存期为23.4个月。
（三）与化疗的结合
宫旁浸润是根治性子宫切除术的禁忌证，Ⅲ期患者单纯放疗后盆腔失败率达17%～67%。一系列随机研究结果证实顺铂是一个放射增敏剂，以顺铂为基础的同步放、化疗可作为局限进展期宫颈癌的标准治疗。
GOG的研究证实联合顺铂同步化、放疗的优点。526名ⅡB、Ⅲ或ⅣA期宫颈癌患者被随机分成3组（3种不同化疗方案联合放疗）:第一组，放疗联合单纯羟基脲（3g/m2，每周2次，连续6周）化疗；第二组，放疗联合单纯顺铂［40mg/（m2·周），放疗期间）化疗；第三组，放疗联合顺铂（50mg/m2，第1天，第29天），5－Fu（1 000mg/（m2·d），第1～4天］，羟基脲（2g/m2，每周2次，连续3周）。结果显示单纯顺铂化疗组和顺铂/5－Fu/羟基脲化疗组（66%和67%）的2年存活率明显优于羟基脲组（50%）。
RTOG 90－01试验也证实化、放疗的优点。403名bulky（病灶直径＞5cm）ⅠB/ⅡA期或ⅡB～ⅣA期宫颈癌患者随机分为扩大野照射组和盆腔放疗联合顺铂，5－Fu化疗组。化、放疗组的5年总存活率（73%∶58%），无病存活率DFS（67%∶40%）明显提高，但还需要较长时间的随访。
（四）根治放疗或姑息放疗
1.根治放疗 在Kolstad，136名原位癌和ⅠA期患者单纯后装治疗，无一例复发。Mallinckrodt治疗的32名ⅠA期患者，只有1例15年后复发。Care报道Ⅰ期单纯放疗4年生存率为81%，ⅡA期70%～76%。Perez报道44名直径＞5cm的肿瘤，单纯放疗5年，盆腔复发率为20%，无病生存率为60%。
2.姑息放疗 对于伴有骨或脑转移的病例，姑息放疗是一个有效的治疗手段。Onsrud等给予局部进展期患者采用盆腔姑息照射4周，明显改善了症状，90%的患者出血停止。RTOG 85－02方案治疗后42%患者症状缓解或减轻（有75%患者疼痛减轻，98%患者止血，8%患者里急后重症状好转）。
十三、放疗并发症
盆腔放疗的主要并发症表现为肠道和泌尿系统症状，常见肠道反应为腹泻、肠痉挛、局部溃疡导致的偶发便血、严重坏死或梗阻导致的直肠大出血，甚至直肠阴道瘘或小肠瘘、腹膜炎等。泌尿道反应可见轻度排尿困难、血尿，甚至膀胱阴道瘘或尿道阴道瘘。重者常需要药物治疗、住院治疗或手术干预，部分患者会有生命危险。大多数认为这些严重的并发症主要与后装治疗的剂量，膀胱、直肠、宫旁组织的照射剂量有关。另外，年龄、既往盆腔手术史或盆腔慢性疾病也和并发症的发生密切相关。有关晚期反应的报道较多，主要和年龄、淋巴结转移情况和每天单野照射有关。盆腔照射联合阴道后装、淋巴结清扫术和急性反应均可增加晚期反应的发生率。晚期毒性反应尤其是胃肠道反应在扩大野照射和全盆腔照射的患者中发生率较高。
后装的反应是可以耐受的（特别是没有经历盆腔照射者），常见的急性并发症为子宫穿孔和发热等。多数情况下，阴道后装的慢性毒性反应发生率不超过2%。在高剂量率后装治疗中，每次分割剂量和治疗体积与严重并发症的发生密切相关，阴道后装后以阴道狭窄和性交不快的发生率较高。
十四、问题与展望
病灶最大直径＞4cm的ⅠB期（如ⅠB2期）和ⅡA期宫颈癌局部失败率较高，和相同体积的其他肿瘤相比，存活率低，单纯手术局部复发率高。对于这类原发宫颈癌的最佳治疗方案存在争议，有待于进一步探讨。
随着治疗技术的改进及综合治疗的开展，正不断提高宫颈癌治疗的增益比。影像技术的发展如MRI等，将帮助我们更清楚地区分正常组织和肿瘤组织，以便更精确地进行后装和外照射。治疗计划系统的发展提供了更详细的等剂量曲线图，提高了治疗精度。影像融合技术的发展，如PET等的融合将为外照射和后装治疗更加精确地定义靶区。IMRT的开展将进一步提高肿瘤的局控率。PET的发展有利于鉴别亚临床病灶，结合IMRT将可能进一步降低肿瘤的复发率，减少并发症。新的化疗药如紫杉醇等作为放射增敏剂的同步运用将进一步提高局控率和生存率。
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