腹盆部肿瘤放射治疗学：软组织肉瘤的放疗效果分析

第十一节　放疗的效果

一、早期前列腺癌放疗与外科治疗的比较

目前对局限期（T1～T2N0M0）的前列腺癌尚无各种局部治疗（如外放疗、放射性核素粒子内放疗、前列腺癌根治术）的随机前瞻临床疗效的比较。但回顾性资料的结果显示3种治疗方法的10年生存期相似。

接受放疗的患者大多是外科医生不愿治疗的、年纪偏大、分期较晚，而且缺乏盆腔淋巴结转移的临床资料，放疗的技术较陈旧（非适形放疗），故肿瘤的放疗剂量不高。Fowler报道357例前列腺癌患者，比较根治性手术与外放疗的生存情况，根治术组总体生存率高于放疗组，但死因别生存率（cause specific survival）两组无明显差别，即放疗组的患者死于前列腺癌以外的病症多于根治术。Keyser等报道389例T1～T2、PSA≤10μg/L的前列腺癌初治患者，5年无PSA复发率两组（放疗组与根治术组）均为70%。Hanks报道放疗104例病理分期为T1b～T2N0M0（临床分期A2～B）的前列腺癌患者，这些患者的病情与根治性手术切除的患者相似（平均年龄为67岁，61%分化好、30%中分化、8%低分化），其放疗效果很好，5年及10年生存率分别为87%和63%，5、10年肿瘤局部控制率分别为93%和84%，5、10年无转移发生率分别为90%和79%，10年生存率为86%。这些结果与根治术疗效相似。

如果将预后因素进行分层，回顾性比较根治术与外放疗的效果。Kupelian分析了T1～T2期前列腺癌两种不同治疗方法的效果，551例患者中，253例接受放疗，298例接受根治性手术。治疗前PSA水平，根治术组为8.1μg/L，放疗组为12.1μg/L，放疗中位剂量68.4Gy，手术组切缘阳性率49%，中位随访时间42个月。根据PSA的水平和Gleason评分，进行多因素分析，结果是根治术和放疗的效果相似，5年无生化复发率放疗组与根治术分别为43%和57%，PSA和Gleason评分是影响肿瘤复发的独立因素，临床分期和治疗方法不是影响肿瘤复发的因素，低危（PSA≤10μg/L、Gleason评分＜7）患者与高危患者（PSA＞10μg/L或Gleason评分≥7μg/L）的5年无复发生存率分别为81%和34%。低危组患者切缘阳性率（39%）低于高危组（59%）。不管切缘阳性与否，低危组患者接受放疗与根治术的疗效相似，5年无复发生存率分别为81%与80%。切缘阴性的患者无生化复发率与放疗组患者相同。高危组患者放疗与根治术的5年无复发生存率分别为26%和37%，但是切缘阳性的患者预后差，5年无生化复发率，切缘阳性与切缘阴性的患者分别为21%与62%。

D’Amico回顾1 624例前列腺癌患者也得出相似的结果，PSA水平、Gleason评分、临床分期（T3～T4与T1～T2）均为放疗或根治术患者的独立预后因素。局限期前列腺癌患者接受根治术或放疗，其长期生存率相似，15年生存率介于40%～60%。

二、放射性核素组织间插植内放疗

适合接受单纯放射性核素内放疗的前列腺癌患者应该是局限于前列腺内的肿瘤（T1～2a），且应该是低危（PSA＜10μg/L、Gleason评分＜7），前列腺体积＜60cm³。如此严格的指征是确保前列腺周围无肿瘤浸润或盆腔淋巴结转移。对高危的患者（PSA＞10μg/L、Gleason评分＞7）或前列腺体积大者，应结合外放疗或内分泌治疗。

Blasko报道230例T1～T2的前列腺癌患者接受¹⁰³ Pd的插植内放疗（40%患者的Gleason评分＞6，24%患者PSA＞20μg/L），结果是9年无生化失败率为83.5%，局部和远处转移率分别为3%和6%，复发的危险因素是PSA＞10μg/L和Gleason评分≥7。

Grimm用¹²⁵I粒子内放疗125例早期前列腺癌患者，生化进展定义为治疗后PSA连续两次上升，结果是低危患者10年无PSA进展生存率为87%。治疗前PSA＞20μg/L者无PSA进展生存率仅46%。这结果类似上述¹⁰³Pd的内放疗。

Ragde报道229例T1～T3的前列腺癌患者接受¹²⁵I或¹⁰³ Pd，其中147例低危患者只接受内放疗，82例高危患者接受内放疗结合外放疗，低危与高危患者12年无病生存率分别为66%和79%，全组（低危＋高危）患者为70%。结合外放疗对提高治疗效果有好处。

为了比较内放疗、根治术和外放疗的效果，D’Amico回顾1 872例患者，接受内放疗、根治术、外放疗的患者数分别为218、888、766例，低危组患者5年生化指标（PSA）的变化3种治疗方法无显著差别。Stokes报道低危与中危患者5年无生化失败率约70%，3种治疗方法无显著差别。

三、局部晚期前列腺癌放疗的效果

前列腺癌内分泌治疗的临床报告，绝大多数是针对局部晚期，早期的前列腺癌患者应用内分泌治疗的临床资料很少。内分泌治疗结合放疗可以分为短期与长期内分泌治疗两种。目前有4个比较有说服力的Ⅲ期临床试验，比较结合与不结合内分泌治疗的外放疗效果，见表17－6。

表17－6　前列腺癌放疗结合与不结合内分泌治疗的Ⅲ期临床试验

（一）短期使用内分泌治疗

在RTOG 86－10的临床试验中，设为单纯放疗组与放疗结合内分泌治疗组，并随机分组。内分泌治疗组为诺雷德3.6mg/月，氟他安250mg/d，放疗前2个月开始用药，共4个月；患者选择为T2～4，肿瘤体积＞25cm²；常规放疗65～70Gy。结果是8年局部控制率两组分别为30%、42%，远处转移率45%、34%，8年无病生存率21%、33%，死因别死亡率31%、23%，总体无病生存率44%、53%。从这个结果看，短期内分泌治疗提高局部控制率，减少远处转移率，但对8年的无病生存率没有显著影响。在后来的报道中，列举了以PSA作为判断疗效的指标，短期内分泌治疗患者，只有24%的患者达到疾病控制（PSA＜4μg/L）。因此，提示应该长期应用内分泌治疗。

目前认为Gleason评分＜6，可以短期应用内分泌治疗，如Gleason≥7的患者，应考虑长期使用内分泌治疗。这是因为Gleason≥7的患者，体内存在许多微小转移灶，短期的内分泌治疗不能改善疾病死亡率。

RTOG　94－13临床试验，进行短期的内分泌治疗结合外放疗，入组的患者为盆腔淋巴结可能转移率＞15%，随机分为:①全盆腔淋巴结放疗＋前列腺癌缩野加量，或仅前列腺癌局部放疗；②放疗前两个月即用内分泌治疗，共4个月，或放疗结束开始用内分泌治疗4个月。用四格表随机分组。首先检验放疗盆腔淋巴结的效果，其次检验内分泌治疗与放疗的生物协同效果。结果是放疗前用内分泌治疗有益全盆腔放疗效果，放疗后使用内分泌治疗则对全盆腔放疗无好处，提示内分泌治疗能使射线对盆腔的微小病灶产生协同效果。

（二）长期使用内分泌治疗

表17－6列出3个长期内分泌治疗的临床试验。比较重要的是EORTC（欧洲癌症研究与治疗组织）22863试验，这项试验选择T3期的前列腺癌患者，并进行常规分割放疗。内分泌治疗在放疗的第1天就开始，而不是放疗前的两个月，内分泌治疗持续3年，而不是4个月。结果是结合内分泌治疗的患者，其死亡的危险度降低了一半（HR＝0.51）。结合内分泌治疗与单纯放疗的患者，5年生存率分别为78%和62%，有显著差别。

RTOG　85－31报告，患者选择临床分期为T3或淋巴结阳性，或切缘阳性、精囊浸润，内分泌治疗在放疗的最后1周开始，并比较单纯放疗的患者（这些患者如出现复发，也可以补救使用内分泌治疗）。结果是结合内分泌治疗患者与单纯放疗患者（或补救内分泌治疗）的10年生存率分别为53%、38%，两组差别有显著意义。如果按Gleason评分细分为2～6和8～10两种情况，可以发现Gleason评分2～6的患者，结合与不结合内分泌治疗的患者10年生存率分别为56%、50%（P＝0.32）；Gleason评分8～10的患者，10年生存率分别为38%、24%（P＝0.006 1）。

RTOG　92－02的报告比较了短期与长期应用内分泌治疗，目前还无10年生存率。长期与短期使用内分泌治疗，其5年生存率分别为95%与91%（P＝0.006），Gleason 8～10患者，长期使用内分泌治疗好于短期使用内分泌治疗，分别为93%与82%（P＝0.007 8）。

以上3个临床报告能让我们得出结论:选择内分泌治疗2年以上，对高危患者，尤其是Gleason≥8或原发灶大的患者有效。

四、与二维放疗效果的比较

二维常规放疗技术先用全盆腔放疗40～45Gy，旨在预防盆腔淋巴结复发，然后缩野至前列腺局部加量20～25Gy，总量达到65～70Gy。常规放疗的复发率很高，特别是PSA作为随访指标，通过了解PSA的变化，预示肿瘤是否复发。T1期患者PSA失败率为29%、T2a为46%、T2b～c、T3或T4高达80%。Laverdie’re对T2～T3肿瘤放疗65Gy结束24个月后，进行前列腺穿刺活检，阳性率为65%，如此高的阳性率使人们力图对前列腺癌病灶提高放疗量。三维适形放疗或调强技术，可以实现提高前列腺癌的放疗量，并得到广泛应用。Morris在2005年通过循证医学，回答人们关心的7个问题，其实这是比较二维与三维放疗的核心问题。(www.xing528.com)

（1）三维适形放疗能否减轻急性期不良反应？可以减轻急性期反应，但由于三维放疗提高了放疗剂量，其不良反应与二维的较低剂量相当。

（2）三维适形放疗是否减少放疗的迟发反应？三维适形放疗减少了迟发放射反应，尤其是减少肠道的损伤，但对泌尿生殖系统的症状和性功能的影响不明显。

（3）三维适形放疗是否提高局部控制率（活检阳性率、复发的临床症状和体征）？目前病例数不多，活检存在的问题，未能得出三维适形放疗能提高局部控制率。

（4）三维适形放疗能否提高无病生存率（临床及生化指标）？目前尚无说服力强的随机临床试验，但同样的放疗量，临床及生化的无病生存率相似。三维适形放疗提高放疗量，可以提高无病生存率，但仍需随访证实。M.D.Anderson癌症中心对T1期患者、PSA10－20μg/L、Gleason评分＞6，增加放疗量能提高无生化复发率，但对其他情况的前列腺癌是否有好处，还缺乏证据。

（5）三维适形放疗是否提高总体生存率？与二维放疗比较，三维适形放疗总体生存期无延长，这可能与开展三维适形放疗的时间尚短，随访时间不够长有关。

（6）哪一部分前列腺癌更适合接受三维适形放疗（如通过Gleason评分、参考PSA水平和临床分期）？目前无这方面的结论。

（7）三维适形放疗结合内分泌治疗是否更有益上述6个问题？无此方面比较的论文可供参考。

尽管目前对三维适形放疗的核心问题还不能确切回答，但通过临床的一些参数，我们可以刊出三维适形放疗与常规放疗的区别（表17－7）。

表17－7　三维适形放疗和常规放疗各项参数对比

五、放疗技术对疗效的影响

（一）低分割放疗

由于前列腺癌的α/β比值较低（＜3Gy），是否可以用低分割提高放疗效果，缩短放疗时间。最近报道217例T1～2N0M0的前列腺癌，随机分为低分割［55Gy/（20次·4周）］和常规分割［64Gy/（32次·6.5周）］。低分割组108例，常规分割组109例，中位随访时间48个月。结果是放疗后5年肠道和尿路毒副反应两组相同，但低分割组的患者肠道急性毒副反应稍重，两组的生化失败率、临床复发率无差别。

（二）超分割放疗

Valdagni等报道前瞻性非随机临床研究，分析179例常规分割（中位放疗剂量74Gy）和151例超分割（1.2Gy，2次/d，共79.2Gy。如以α/β＝10Gy，与常规分割的等效剂量为73.9Gy）。中位随访时间29.4个月。结果为≥2级的尿路急性反应，常规分割与超分割组分别为48.6%和37.3%，P＝0.03；急性肠道反应两组无差别。超分割组患者的迟发反应低于常规分割组，其5年尿道放疗反应分别为10.1%和20.3%（P＝0.05），肠道反应为6%和10.6%（P＝0.44）。结论为超分割放疗减少尿路及肠道的迟发性反应，且不减少对肿瘤的治疗效果。

（三）放疗剂量

在没有PSA检测和三维适形放疗的时代，就有许多关于前列腺癌放疗剂量的探讨，当时对局限于前列腺的肿瘤，放疗剂量介于60～70Gy，如超出前列腺包膜外，则用65～70Gy的常规分割，很少超过70Gy。随着三维适形放疗的普及和PSA作为随访是否肿瘤复发的指标，放疗剂量不断提高。美国放射肿瘤学会引入生化（PSA）失败的概念，实践表明放疗剂量越高，PSA失败的可能性越低。特别是中、高度恶性的前列腺癌患者，放疗剂量越高，肿瘤控制率越高。Symon统计每提高放疗剂量1Gy，生化失败率下降8%。目前NCCN（美国国家综合癌症网）推荐，低度恶性前列腺癌患者至少应接受70Gy的放疗量，中、高度恶性的前列腺癌患者，至少应接受75～80Gy的放疗量。

对前列腺癌患者出现盆腔淋巴结转移患者，是否应提高盆腔的放疗剂量？Enrique用Roach公式［盆腔淋巴结转移发生率%＝2/3PSA水平＋（Gleason评分－6）×10］估计盆腔淋巴结转移的发生率，分为三组，即盆腔淋巴结转移率＜15%、15%～30%、＞30%。对淋巴结转移可能性＞15%的596位患者分为3种放疗剂量，即39.6Gy/22次、46Gy/23次、50Gy/25次。3种不同剂量的生存率无明显差别。因此，建议前列腺癌患者盆腔放疗40Gy常规分割量即可。

（四）放疗范围

根据Roach公式计算出盆腔淋巴结转移率＜15%，一般主张仅局部放疗，不要求盆腔淋巴结的预防性放疗。对盆腔淋巴结转移率≥15%的前列腺癌患者，需要预防性淋巴结放疗。如结合内分泌治疗，是否需要进行盆腔淋巴结预防？或缩小盆腔淋巴结放疗的范围？RTOG 9413临床试验报告，对盆腔淋巴结转移率≥15%的前列腺癌患者分为全盆腔放疗、小盆腔放疗（放射野包括前列腺及周围，面积为10×11cm²）和仅放疗前列腺部位，结合新辅助或辅助内分泌治疗。结果是全盆腔、小盆腔和局限于前列腺的放疗，其中位无疾病进展期分别为5.2、3.7、2.9年（P＝0.02）。Ⅲ级或以上的尿路或肠道放射反应不随放射野面积的增大而增加，结论为盆腔淋巴结转移可能性＞15%者，应采用全盆腔放疗再缩野的技术。

六、放疗后生化或临床复发的处理

生化复发只是观察到PSA的上升，临床上不一定需要处理，也有主张积极治疗。如果临床复发则需要采取措施。此时，应根据患者的年龄、身体状况、病期、初治时Gleason评分、PSA水平以及发现复发时PSA水平。在我国，前列腺癌患者就诊时绝大部分为晚期，发现PSA复发或临床复发，一般很少进行补救性前列腺切除。其他治疗方法有冷冻治疗和内分泌治疗。

（1）补救性前列腺切除　可以了解复发的部位是远处转移或局部复发，或两者兼有。Lerner报道132例放疗后复发接受前列腺切除，79例接受根治术，42例接受局部剜除术。这些患者中位放疗量为64Gy，放疗结束至复发的中位时间38个月，根治术患者有42%切缘阳性。结果5年、10年生存率分别为72%和64%，局部控制率为85%。术中直肠破裂发生率7%、尿液外溢14%、切口感染10%、深静脉栓子形成10%。

（2）冷冻治疗　Pisters报道145例放疗后PSA复发，其PSA复发为＞2μg/L。结果是冷冻治疗前PSA水平＜10μg/L和＞10μg/L的患者，其2年无PSA复发生存率分别为78%和28%。冷冻治疗的并发症为尿失禁73%、阳痿72%、梗阻72%、严重肛周疼痛8%。

放疗后复发治疗理论上可以推荐内分泌治疗，但目前还没有内分泌治疗及其观察比较的临床资料。