第九节 治疗
一、治疗原则
治疗方法应基于患者初治时PSA的水平、肿瘤分期、Gleason评分、患者年龄和一般情况综合判断后确定。对局限于前列腺的肿瘤患者，处理可以观望（不治疗）、手术、放疗［外放疗和（或）内放疗］、结合或不结合内分泌治疗（包括切除双侧睾丸）；局部晚期或肿瘤体积较大的患者，应选择内分泌治疗结合放疗。对晚期病例，内分泌治疗仍为主要治疗方法，只是对内分泌治疗不敏感的前列腺癌患者，才考虑化疗。
二、各种治疗方法
（一）观望
对前列腺癌患者病理为分化好或中分化（Gleason评分≤6），局限于前列腺，估计生存寿命不超过10年（或T1a肿瘤为15年）。密切随访PSA、临床检查，一旦病情需要即可治疗。对符合上述条件，有远处转移但无症状者，亦可观望。
（二）外科处理
前列腺癌的根治术内容包括切除全部前列腺、精囊和淋巴结清扫。目前对年纪较轻（＜55岁）、肿瘤局限于前列腺内的患者，常推荐该方法。现在手术采用耻骨后途径的居多，采用经会阴部手术途径的少，这是因为前者可以同时行盆腔淋巴结清扫。
1.淋巴结清扫 淋巴结清扫既可用以分期，又可用以治疗目的。对淋巴结转移发生率的估算，可用前面已交代的公式，根据治疗前的PSA水平、Gleason评分及肿瘤的大小。如估计淋巴结转移发生率＜15%则不必行盆腔淋巴结清扫。标准的淋巴结清扫包括髂内外和闭孔淋巴结。治疗前PSA水平超过10μg/L、Gleason评分＞6、临床分期为≥T2者，可以考虑手术治疗。这些病人如淋巴结阳性，术后是否施以内分泌治疗，或等到复发再予内分泌治疗，目前仍无一致看法。很多人主张综合治疗可以提高局部控制率和减少远处转移发生率。因此，清扫盆腔淋巴结并有阳性淋巴结存在，综合治疗应成为标准治疗模式。
2.术前用药 对临床分期为T1～T2（cT1～cT2）的前列腺癌患者进行新辅助内分泌治疗，可以缩小前列腺癌病灶，减少切缘阳性率，但不管是降期或减少切缘阳性率，都不改变无病生存期。因此术前新辅助内分泌治疗对临床分期为T1～T2的前列腺癌患者，没有改善无病生存率。
研究表明，临床分期为T3（cT3）者，有15%为术前高估（实际为pT2），8%为低估（实际为pT4）。因此，高估的患者，其疗效则偏好。对T3患者接受前列腺癌根治术，常出现肿瘤切除不完全，导致局部复发率及远处转移率高。对T3期肿瘤进行手术，技术水平要求高，才能防止术后严重并发症发生。98例盆腔淋巴结阳性患者接受前列腺癌根治术，随机分为术后即用内分泌治疗与术后复发才给予内分泌治疗两组，结果为早用内分泌治疗优于复发后再用内分泌治疗，其5年生存率分别为77%、18%（P＜0.001）。
3.姑息性外科手术切除 对放疗后局部复发的患者，可以用补救性前列腺癌切除。其他手术方法包括冷冻治疗、超声聚焦（HiFu）。大部分放疗复发的患者主要是全身转移，而不是局部复发。因此，内分泌治疗更为妥当。
4.根据病期选择术式 ①接受外科手术的患者应该是估计生存期超过10年，T1a者应超过15年；②肿瘤病理分级高（Gleason≥7）者，其肿瘤在T1b～T1c或T2；③如为T3者，Gleason评分应＜8，PSA＜20μg/L。对T3期前列腺癌的手术切除效果仍存有疑问。
5.外科治疗的不足 前列腺癌的根治术后，尿失禁、阴茎勃起障碍发生率很高。这在20世纪80年代以前是很难接受的，甚至在我国的目前情况下，也很少能开展这项工作。随着对前列腺、阴茎、神经、尿道括约肌的应用解剖功能的认识，现在更多的是通过保护神经的术式，以降低尿失禁、性功能障碍等的并发症。前列腺癌的手术治疗只局限于局部早期的患者，在我国，前列腺癌患者就诊时，大多属于晚期或局部晚期，已失去手术切除的机会。对年龄大的患者，也不适宜手术切除。
（三）内分泌治疗
1.机制 绝大多数前列腺癌细胞生长依赖于雄激素的存在，减少体内雄激素作用可明显抑制前列腺癌细胞生长。雄激素阻断治疗前列腺癌主要通过以下途径达到减少雄激素的目的:①通过抑制垂体促性腺激素的释放，达到抑制睾酮的产生；②双侧睾丸切除，去除睾丸酮产生的源地；③直接抑制类固醇的合成，减少睾酮的生成；④竞争抑制靶组织中雄激素的作用。
2.内分泌治疗的分类
（1）双侧睾丸切除去势疗法 雄性激素具有非依赖性生物特性。雄激素对前列腺细胞有双重作用，一是刺激细胞增殖；二是抑制正常的前列腺上皮细胞的凋亡。切除双侧睾丸可使血清睾丸酮水平从5 000ng/L降至500ng/L，诱发一系列生物化学反应，使细胞增殖受到抑制和雄性激素依赖性癌细胞发生凋亡，使癌肿缩小，症状缓解。由于该手术可在局麻下完成，简单安全，如能与其他的治疗方案联合，可使中、晚期前列腺癌取得较好疗效，此方案国外已少用。
（2）抗雄激素疗法 包括类固醇类和非类固醇类抗雄激素药物。类固醇类抗雄激素的代表药物为醋酸甲羟孕酮、环丙氯地孕酮、安宫黄体酮等，它不仅能在细胞水平上阻断雄激素作用，还因其具有孕激素的特征而刺激下丘脑的负反馈抑制，使血浆睾酮浓度降低。非类固醇类抗雄激素药物主要有必卡他胺（bicalutamide）、氟他胺（flutamide）、康士德等，它们与雄激素有良好的亲和力，可有效地拮抗雄激素，效果与去势相似，却无去势的不良反应，如性功能降低、潮热、体力下降等。
（3）雌激素疗法 雌激素可对抗前列腺上皮细胞的过度生长，其作用机制是雌激素对下丘脑-垂体-性腺轴起反馈作用，可抑制垂体前叶释放促黄体生成激素（LH）和睾酮的合成。常用药物有乙烯雌酚和聚磷酸雌二醇。这是最早用于治疗前列腺癌的药物，不良反应有恶心、呕吐、水肿、阳痿等。
（4）LH－RH类似物 人工合成的LH－RH拮抗剂能通过与LH受体结合，经负反馈抑制垂体，抑制FSH和LH的产生，从而抑制睾酮产生，使血中睾酮浓度降到去势水平，作用可维持长达3年之久。这种药物去势是前列腺癌的主要治疗方法，已逐渐取代双侧睾丸切除术和口服雌激素治疗。代表药有醋酸亮丙瑞林（抑那通，enantone）、醋酸瑞林（诺雷德，zoladex）。
（5）直接抑制雄激素合成的药物 包括咪唑衍生物及氨基哌酮类药物。如氨基导眠能阻断细胞色素p450系统，抑制肾上腺糖、盐皮质激素和性激素的合成。酮康唑能抑制体内雄激素的合成，作用迅速，但由于服用后可出现一些严重的并发症，因此限制了它在临床上的广泛应用。
（6）5α－还原酶抑制剂 目前已经广泛应用于前列腺增生症的治疗，此类制剂可选择性地抑制5α－还原酶，从而阻断睾酮转化为活性更强的双氢睾酮。常用制剂有保列治等。临床研究表明保列治可以降低PSA水平，但其他指标未见明显差异，因此保列治在前列腺癌治疗中的作用仍需要进一步探讨。(www.xing528.com)
（7）联合雄激素阻断治疗 雄激素联合阻断治疗一方面可减少睾酮的产生，同时再阻断来自肾上腺雄激素的作用。临床上常用的方法有睾丸切除或LH－RH类似物加抗雄激素制剂以阻断外周雄激素的作用，如氟他胺、康士德等。联合应用雄激素阻断治疗后的整体生存时间要比单用抗雄激素治疗者长，肿瘤进展时间也相对延长。
3.内分泌治疗的方案 临床上经常应用的内分泌治疗方案包括早期内分泌治疗、延迟内分泌治疗、单一内分泌治疗、联合内分泌治疗、持续内分泌治疗、间歇内分泌治疗、术前或放疗前新辅助内分泌治疗、术后或放疗后辅助内分泌治疗等。由于存在疗效的争议，因此具体方案的应用尚没有统一的标准。在治疗时机上，对于局部晚期和已经转移的前列腺癌，多数研究显示，延迟内分泌治疗较立即内分泌治疗的患者发生进展和转移更早。因此，早期进行内分泌治疗对于提高生存率、延缓病情发展均有益。而在局限期前列腺癌患者中，由于行手术或放疗，且内分泌治疗本身的不良反应，其局限期前列腺癌可以在出现病情进展时再开始内分泌治疗。
4.前列腺癌内分泌治疗与放疗结合的作用机制 内分泌治疗与放疗结合必须考虑内分泌治疗造成前列腺癌细胞生长分裂停滞，G0期细胞比例提高，而G0期细胞对射线不敏感，因此，有可能放疗效果下降。但内分泌治疗亦有其协同放疗作用:①内分泌治疗能使肿瘤体积缩小，减少放疗时的肿瘤负荷；②内分泌治疗、放疗均见肿瘤凋亡，两者结合，肿瘤凋亡更明显；③放疗前内分泌治疗，使部分瘤细胞死亡，原来乏氧瘤细胞变为氧供丰富的细胞，乏氧细胞比例变少；④放疗能使肿瘤细胞产生再增殖加快现象，内分泌治疗可以消除这种现象。内分泌治疗结合放疗可以提高治疗效果，最早在睾丸去势切除后的前列腺癌患者中得到证实。
内分泌治疗除了可以协同放疗作用外，还可以使前列腺癌肿变小，所勾画的靶体积相应缩小，正常组织如膀胱、直肠受放射损伤亦减少。有报道术前内分泌治疗3个月，肿瘤体积从41cm3缩小至25cm3，如果肿瘤为球形，则直径从6.8cm减少到5.8cm。
5.术前内分泌治疗 对局限于包膜内的前列腺癌，术前内分泌治疗可以减少切缘阳性率，但未能减少无PSA失败率，并提高无病生存率，因此，现在没有证据表明cT1和cT2期前列腺癌患者术前应用内分泌治疗，对生存情况有益。
6.内分泌治疗的不足 雄激素阻断治疗虽然对前列腺癌的进展起到一定的抑制作用，但这种作用仅能够维持平均1～2年的时间，随后因抗药性的出现而失效。失效的原因为肿瘤细胞对雄激素不依赖，因此，前列腺癌的内分泌治疗属于姑息治疗。目前有人提出间断性雄激素阻断，其治疗目的是通过延迟雄激素非依赖前列腺癌细胞的进展而延长生存期，并避免持续性雄激素阻断的不良反应而改进生活质量。国内外多项研究证实了间断性雄激素阻断的可行性，但对于其效果仍然需要研究。
内分泌治疗有多种不良反应，如潮热、贫血、肝功能损害和性功能障碍为人所熟知，近年来骨骼系统的不良反应备受关注。
长期雄激素去除治疗能够导致骨骼疏松，从而明显增加骨折的危险。二膦酸盐是治疗骨质疏松和骨转移病变的新兴药物，通过抑制溶骨细胞活性发挥作用。唑来膦酸是目前作用最强的此类药物，临床研究证实其能增加未转移前列腺癌患者的骨矿物质密度，并减少已有转移患者的骨相关事件。
此外，雄激素去除治疗引起的代谢改变（脂肪增加、胆固醇增加、糖耐量异常）和认知减退也逐渐被认识。
（四）化疗
前列腺癌的化疗主要是针对内分泌治疗失败的患者，化疗有效率随化疗药物的进步而提高。20世纪80年代化疗有效率为6.5%～8.7%。90年代选用了雌二醇氮芥、长春碱和依托泊苷，有效率提高到20%～48%。尽管化疗可以改善症状，使肿瘤缩小，但缺乏延长患者生存期的依据，因此，在当时化疗只是一种对症姑息治疗，以提高生存质量。近年来，新的化疗药物出现，用紫杉类化疗药物结合雌二醇氮芥的临床报道不少，最有影响的是2004年在《新英格兰医学杂志》上同时刊出两篇用紫杉类化疗药物治疗前列腺癌的Ⅲ期临床试验，以多烯紫杉醇为基础的化疗方案与非紫杉醇化疗药物进行比较，结果证实了以多烯紫杉醇为基础的化疗，患者中位生存期延长2.5～3个月，也改善了生存质量。
（五）放疗
1.局限期前列腺癌（T1～T2，Nx～0，M0）
（1）外放疗 局限于前列腺的前列腺癌患者，对其根治性放疗可以完全取代根治性手术。对Gleason评分高的患者，用放疗可以提高生存率；对肿瘤大、Gleason评分低的前列腺癌患者，先采用短期激素治疗再外放疗，其放疗效果优于单纯放疗。目前尚无比较前列腺癌根治术与根治性放疗的Ⅲ期临床试验，但有这两种不同治疗的10～15年的无病生存期和总生存期的比较，两者疗效相当。常规四野放疗技术，仅能给前列腺癌65～70Gy的放疗量，这剂量不至于损伤前列腺周围的正常组织，因而被视为安全剂量，但不能完全杀灭前列腺癌细胞，又由于肿瘤的移动、体位等的误差，存在不确定因素。近年来，放疗技术飞速发展，三维适形放疗可以精确定出肿瘤的位置，减少正常组织所受的放射损伤，特别是减少直肠与膀胱的放射损伤。三维适形放疗能使前列腺癌治疗剂量提高到80～86Gy。
（2）组织间永久性粒子植入内放疗 早期低度恶性前列腺癌患者（PSA＜10μg/L，Gleason≤6）适合于接受永久性粒子（125I或103Pd）植入内放疗。回顾性临床资料显示，永久性粒子植入、前列腺癌根治术、外放疗，三者的无生化失败生存率相当。单纯接受粒子内放疗可以避免尿潴留和尿失禁症状。如有前列腺包膜外浸、组织间粒子内放疗应结合外放疗或三维适形放疗。
2.局部晚期（T3～4，Nx～1M0） 循证医学资料表明，对局部晚期的前列腺癌患者，应该内分泌治疗结合外放疗，可以显著提高患者的局部控制率、延长无病生存期和远处转移发生的时间。在RTOG 85－31、92－02的报告中就阐述，Gleason评分高的患者，放疗结合内分泌治疗获益更大。RTOG 86－10报告也主张Gleason评分低的患者，结合使用短期的内分泌治疗，较单纯放疗效果好。
术后补救放疗:回顾性研究资料提示前列腺癌手术后放疗，对pT3/T4、pN0/N1有益，主要表现在10年局部复发率下降，但不影响总体生存期。目前争论的焦点在于局部复发率（如pT3、切缘阳性）高的患者，术后PSA降至正常水平，应该是术后即辅助放疗或PSA升高（＞1μg/L）后才予补救性放疗。
3.晚期患者（TxNxM＋） 姑息性放疗:放疗作用是缓解全身治疗（内分泌治疗或化疗）未能缓解的症状，如病理性骨折、骨转移导致的局部疼痛，或是不多见的脑转移。对骨转移的放疗适应证大部分医生都掌握较好，有争议的问题是放疗每次给予的分割剂量，单次剂量6～8Gy，总剂量为30～40Gy/2～4周，80%的患者疼痛得到缓解。
全身广泛骨转移除了内分泌治疗外，还可以用核素内放疗。经静脉内注射放射性核素锶（Sr）、铼（Re）、钐（Sm），这些放射性核素为病变骨组织所吸收，对转移灶进行内放疗而起缓解症状作用。
前列腺癌患者出现椎体骨转移、脊髓压迫征，应尽快予外放疗，而不是内放疗，目的是防止出现截瘫。放射野应包括已知的椎管受压部位，不主张予大分割剂量放疗，这主要是防止放疗后水肿对脊髓压迫加重，其次是前列腺癌患者即使骨转移，其生存期较长，应考虑对脊髓的迟发性损伤。
对远处转移的前列腺癌患者，除了处理远处转移灶，是否需要放疗前列腺部位的原发灶，目前的看法仍不一致。一般是给予内分泌治疗，由于这些患者的生存期很短（2～3年），大部分患者无须行盆腔淋巴结预防性放疗。
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