来源于机体神经内分泌细胞的肿瘤称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）。近年来的研究证明，除了神经内分泌器官外，人体其他器官均可有神经内分泌细胞。随着免疫组化及电镜观察在肿瘤病理诊断上日益广泛的应用，也证明了神经内分泌肿瘤不仅见于传统的内分泌器官，而且也见于其他非内分泌器官，如皮肤、软组织、腹膜后等，故日益受到临床和病理工作者的重视。现就消化系统神经内分泌肿瘤的有关病理诊断问题进行简要讨论。
一、神经内分泌细胞的概念
（一）神经内分泌细胞的起源
胃、肠及内分泌腺等，因其在功能上可分泌肽类激素，称为内分泌细胞；在细胞形态上，因其胞质透亮，又称透明细胞者；从组织发生上，因从前被认为来自神经嵴，则称为Kulchitzky细胞，或神经上皮内分泌细胞；从染色特性上，因其嗜银染色呈阳性，则称为嗜银细胞；20世纪60年代后期，人们发现此类细胞均具有摄取胺前体及脱羧功能（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD），并合成和分泌胺及多肽激素，统称为APUD细胞。但这些仅从某一个侧面描述了此类细胞的特征，未能反映其本质。新近的研究认为，广泛分布于全身各处的这类细胞，有其共同的形态特征及在功能上兼有神经细胞和传统的内分泌细胞的表现，因此，统称为神经内分泌细胞（neuroendocrine cells，NE细胞）。
关于神经内分泌细胞的起源问题，长期以来有较大争论。30年前，Pearse提出所有的神经内分泌细胞均是从胚胎发生期的外胚层神经嵴发生并分别游走到不同器官，分布至原始上皮细胞之间。但动物实验研究表明，胃肠道的神经内分泌细胞来自内胚层，与神经嵴无关；在神经嵴形成前切除外胚层的大鼠仍发生胰岛细胞。由此，全身弥漫性内分泌系统的所有细胞，并非均来自神经嵴，而是随部位不同，具有不同的起源。
（二）神经内分泌细胞的分布
人体神经内分泌细胞的分布极为广泛。除个别内分泌器官如胰腺、垂体等成群、成堆或形成小腺体结构外，大多为单个或呈小群分布于全身各处，故有弥漫性神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system，DNS）之称。消化道的神经内分泌细胞呈弥漫分布，不形成内分泌腺体，但各器官神经内分泌细胞分布的数目各有差别。阑尾黏膜最多，其次是小肠、胃、大肠。现已发现分布于胃、肠、胰的神经内分泌细胞种类有18种以上，已鉴定其分泌的肽类有35种以上。
1.胃黏膜已证明有5种神经内分泌细胞 ①胃泌素细胞（G细胞），分布于胃窦腺管的体部，主要分泌胃泌素；②A细胞，分布于胃体部，分泌肠高血糖素；③肠嗜铬细胞（EC细胞），分布于腺体底部，分泌5－羟色胺；④肠嗜铬样细胞（ECL细胞），分布于胃体部，分泌组胺；⑤D细胞，分布于胃体胃窦腺体的体部，分泌生长抑素。
2.消化管 肠嗜铬细胞:主要分布于幽门、小肠及大肠黏膜内，胰、胆道黏膜；胃泌素细胞（G细胞）:分布于幽门和十二指肠，主要分泌胃泌素；D细胞:分布于十二指肠近段肠腺，分泌生长抑素；D1细胞:广泛分布于整个消化管道，分泌血管活性肠肽，在大肠D1细胞称为H细胞；K细胞:多见于十二指肠和空肠黏膜，偶尔见于回肠，在回肠K细胞也称N细胞，分泌肠抑胃肽；L细胞:主要分布于小肠，以回肠较多，也见于结肠黏膜，主要产生高血糖样免疫反应物质；I细胞:分布于十二指肠和空肠黏膜，偶尔见于回肠，分泌缩胆素；S细胞:分布于十二指肠和空肠上段，产生胰泌素；P细胞:分布胃及小肠上段，分泌蛙皮素；PP细胞多见于胰腺，偶见大肠，在大肠称为F细胞，分泌胰多肽；N细胞分布于回肠黏膜，分泌神经降压肽；PYY细胞:分布于胃、十二指肠、空肠、回肠、阑尾及直肠；X细胞:分布于胃底黏膜，分泌激素不明。
3.胰岛 A细胞（高血糖素）、B细胞（胰岛素）、D细胞（生长抑素、胃泌素、VIP）。
二、神经内分泌肿瘤的概念及分类
在全身各器官和部位的神经内分泌细胞发生的肿瘤均称为神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET），恶性者可统称为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。但由于上述器官或部位的神经内分泌细胞产生的激素不同，可予以不同的名称，按其分泌的激素而命名，如高血糖素瘤、胄泌素瘤等；也有的按细胞的名称而命名，如Merkel细胞瘤；有的则按其瘤细胞分化程度的不同而命名，如类癌（高分化）、不典型类癌（中分化）及小细胞癌（低分化）等。WHO消化道神经内分泌肿瘤的病理组织学分类建议如下:
1.分化好的神经内分泌肿瘤
良性:无功能，限于黏膜黏膜下层，无血管侵犯，≤1cm；
良性/低度恶性（恶性潜能未定）:限于黏膜-黏膜下层，有/无血管侵犯，或＞1cm。
2.分化好的神经内分泌癌
低度恶性:浸润或超出黏膜肌层，或转移。
3.分化差的神经内分泌癌
高度恶性:混合性类癌-腺癌。
三、神经内分泌肿瘤的共同特征
（一）组织形态学特征
1.形态学上表现为类癌的组织结构 ①瘤细胞中等大小，大小形态较一致，核圆形或卵圆形，居中，胞质较丰富，有的较透亮；核分裂象罕见，异型性不明显。②肿瘤细胞的排列常有3种组织结构:a.实性巢岛状，边缘细胞排列整齐；b.小梁状或缎带状；c.腺泡状、小管状或见菊形团样。这些不同的组织形态亦可混合存在。③瘤细胞巢间血窦较丰富。
2.形态学上表现为不典型类癌的组织结构 ①瘤细胞形态不均一，呈多形性，分裂象多见。②癌巢中心常见肿瘤细胞坏死。③癌组织仍呈巢或片块状排列，并可见菊形团样结构，癌巢边缘细胞排列可呈栅栏状。
3.形态学上表现为小细胞癌的组织结构 癌细胞小，核圆形或雀麦形，深染，胞质稀少或呈裸核状；核分裂象多见，癌细胞弥漫分布成片，坏死常见，且较广泛。
（二）特殊染色
特殊染色亲银染色（Masson法）和嗜银染色（Grimelieu法）对确定原肠不同部位的NEC有一定意义，见表5－8。
表5－8 原肠不同部位的NEC对亲银、嗜银染色的反应
（三）免疫组织化学检测
免疫组织化学检测有:①上皮的标记:CK广谱、EMA、CK8、CK18。②神经内分泌细胞标记:NSE、CgA（CHG）、Syn、Leu7、S－100、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）等。③胺及肽类激素有ACTH、GH、HCO、5－HT、VIP、胃泌素（gastrin）、生长抑素（somatostatin）、胰多肽、降钙素及蛙皮素等。一个肿瘤也可同时表达多种激素，这对确定诊断有重要意义。
（四）电镜观察
神经内分泌细胞除有一般细胞的细胞器外，其特征性是在细胞基底部或突起内见有致密核心颗粒，即神经分泌颗粒（NSG）。根据其内容物的不同，大小、形状亦有所不同。一般为圆形，直径为100～180nm，有清楚界膜及亮晕，核心为高电子密度。在瘤细胞内发现有NSG，对确定神经内分泌癌具有决定意义。
四、神经内分泌肿瘤的预后
1.神经内分泌细胞增生灶直径＜1cm时可以随访或胃镜切除。
2.神经内分泌癌的大小及浸润与类癌转移关系密切，＞2cm者易发生转移，＜1cm的类癌可稳定数年。
3.分化差的神经内分泌癌易发生转移、浸润。
4.神经内分泌癌的组织类型可能影响其预后，有研究表明呈巢、梁索状或两者混合排列者比呈腺样或未分化型预后好。小细胞癌预后差。
5.胃肠的上皮细胞都来源于同一个干细胞，所以在同一肿瘤中类癌和腺癌可同时承载。其预后取决于以哪种成分为主。此外，腺癌-类癌混合肿瘤，其预后更类似腺癌。(www.xing528.com)
6.神经内分泌癌可浸润胃肠壁及周围组织，但常有明显纤维组织增生反应。可发生淋巴结转移以及远处转移，如肝、骨、皮肤。由于肿瘤生长缓慢，即使转移仍可带瘤存活数年。
五、各器官主要的神经内分泌肿瘤
（一）副神经节瘤（化感瘤）
此瘤发生自副神经节及化学感受器，包括颈动脉体、颈静脉体、睫状神经节小体、主动脉体、肺动脉体、股动脉体及腹膜后体等，因瘤组织无嗜铬性，故亦称非嗜铬性副神经节瘤。有时则以肿瘤发生的部位而命名，如颈动脉体瘤、颈静脉体瘤等，或统称为化学感受器瘤（化感瘤）。
诊断要点:①瘤细胞呈上皮样，大多为多边形，胞质丰富，胞界清楚，较透明，淡染或呈嗜酸性细颗粒状，胞核圆形或卵圆形，一般居中，分裂象很少见。②瘤细胞多形成大小不等的细胞巢，或呈腺泡状，由富于毛细血管（血窦）的纤维间质包绕；有的血窦丰富，明显扩张；有的纤维性间质增生明显。若发生透明变性，瘤细胞巢可受压变形。
此瘤一般为良性，但从瘤组织形态上难以区分良、恶性。如瘤组织呈浸润性生长，浸润至包膜外，或发生转移，则可诊断为恶性。中山医院有一个后腹膜副节瘤转移到肝脏的病例。
（二）食管神经内分泌肿瘤
原发食管的神经内分泌肿瘤主要来自位于食管下段的散在鳞状上皮内的神经内分泌细胞，故食管神经内分泌肿瘤多见于食管下段。肿瘤主要有3种类型，即类癌、小细胞癌和腺癌-神经内分泌癌混合型。
（三）胰腺神经内分泌肿瘤
1.胰岛细胞瘤 以往在病理诊断时将从胰岛细胞发生的肿瘤，统称为胰岛细胞瘤。随着免疫组化方法在病理诊断上的应用，已知功能性胰岛细胞瘤有5种，按其分泌的激素而命名:①胰岛素瘤；②胃泌素瘤；③生长抑素瘤；④高血糖素瘤；⑤舒血管肠多肽瘤。这些肿瘤的组织形态和其他神经内分泌肿瘤很相似，单纯根据其组织形态不能确定其类型。只能结合临床症状、瘤组织免疫组化和电镜观察才能确定类型。
（1）胰岛素瘤（insulinoma） 此瘤发生自B细胞，为最常见的一种，绝大多数为良性，仅10%左右为癌。多为单个，亦有多发者。临床特点是低血糖，免疫组化瘤细胞胰岛素阳性，电镜下可见核心呈晶体型的分泌颗粒。
（2）胃泌素瘤（gastrinoma） 胰腺内虽然没有分泌胃泌素的G细胞，但绝大多数（90%以上）的胃泌素瘤却位于胰腺，且大多为恶性。此瘤的临床特点是:①严重的上消化道溃疡；②胃酸过高；③尚可有腹泻、脂肪泻等。被称为Zollinger－Ellison综合征。确定诊断需借助于免疫组化胃泌素阳性及电镜下找到典型的分泌颗粒，即一种较大（300nm）核心呈絮状，低电子密度，亮晕狭；另一种较小（175nm），核心高电子密度，亮晕狭。
（3）生长抑素瘤（somatostatinoma） 此瘤来自D细胞，多见于中老年妇女，临床主要表现为糖尿病、低胃酸或无胃酸、胆石症、腹泻等。手术时多数已有肝、淋巴结转移。确诊亦靠免疫组化及电镜检查，但组织形态与其他胰岛细胞瘤无区别。
（4）高血糖素瘤（glucagonoma） 此瘤发生自A细胞，临床上出现综合征，包括皮肤的坏死游走性红斑、糖尿病、贫血、舌炎及口角炎等。多见于老年人，80%以上的高血糖素瘤为恶性。确诊有赖于免疫组化及电镜观察。
（5）舒血管肠多肽瘤（VIPoma） 此瘤可能发生自D1细胞，临床上出现Verner－Morrison综合征，包括:①严重和顽固的水样泻；②低血钾；③低胃酸或无胃酸等。故此瘤亦称为致腹泻性肿瘤，50%以上为恶性，手术时已有转移。
分化好的或分化差的神经内分泌肿瘤见表5－9。
表5－9 分化好的或分化差的神经内分泌肿瘤
（续表）
（四）胃神经内分泌肿瘤的病理组织学分类
神经内分泌细胞增生（endocrine cell hyperplasia）
原发性增生（primary）
继发性增生（secondary to gastric disease）
类癌（carcinoid tumors）
典型类癌（carcinoid）
不典型类癌（poorlydifferentiated carcinoid）
小细胞癌（oat cell carcinoma）
神经内分泌和非神经内分泌混合性上皮性肿瘤（mixed endocrine and nonendocrine）
腺癌伴有神经内分泌细胞（carcinoma with interspersed endocrine cells）
类癌伴有非神经内分泌细胞（carcinoid with interspersed nonendocrine cells）
神经内分泌癌-腺癌混合（两者并呈）（composite glandular－endocrine cell carcinoma）
神经内分泌癌与腺癌相碰撞（碰撞瘤）（collision tumors）
具有双向分化神经内分泌癌（神经内分泌颗粒与黏液分泌）（amphicrne tumors）
（五）肠道神经内分泌肿瘤
肠道神经内分泌细胞以阑尾和回肠末段多见，故神经内分泌癌以该处多发，其中阑尾类癌占35%～45%、小肠下1/3为20%～25%、直肠为15%、结肠为10%。
阑尾类癌病灶多＜2cm，以阑尾顶部多见，切面呈黄色，病灶处肠壁增厚；十二指肠类癌呈息肉状或为溃疡型；空、回肠类癌多呈溃疡型，少数呈息肉状；盲肠类癌多呈结节状；结肠类癌可呈息肉状或环形溃疡；直肠多呈结节状突起，表面黏膜完整或溃疡形成。切面灰白色或黄色，界限清楚，无包膜。镜下类癌组织呈浸润性生长。
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