肝内胆管肿瘤治疗方案

第五节　肝和肝内胆管肿瘤

一、概述

原发性肝细胞肝癌（HCC）是最常见和最重要的肝肿瘤。在世界各地，尤其在非洲和亚洲，HCC成为严重的疾病负荷。在这些高发区，乙肝病毒（HBV）慢性感染是首要的基础病因，而作为例外的日本HCV感染率高。乙肝疫苗已成为降低肝硬化和肝癌发生的有效工具，但在一些高危地区，乙肝疫苗接种的实施仍未达到最佳程度。在西方国家，长期酗酒是一个主要病因。肝和肝内胆管肿瘤组织学分类见表5－4。

肝内胆管癌有不同的地理分布，泰国北部发病率最高。当地人们食用感染了麝猫后阜吸虫的生鱼而引起肝吸虫的慢性感染。

表5－4　肝和肝内胆管肿瘤组织学分类

二、肝细胞癌

肝细胞癌是指一种起源于肝细胞的恶性肿瘤。最常见的病原学因素包括病毒性感染（HBV、HCV），饮食性黄曲霉素B₁的摄入，以及慢性酗酒。

（一）肝活检

HCC的明确诊断依赖于病变的组织学检查，尤其是在AFP阴性的患者。用22号细针超声或CT引导下经皮穿刺活检可以提供足够诊断的组织，并且出血或肿瘤沿着穿刺道种植的危险性最小。但在AFP水平明显增高而可能适于进行HCC切除或肝移植的患者，并不推荐肝活检，以免增加术前肿瘤细胞播散的残留风险。

（二）大体观察

HCC的大体特点随肿瘤大小和有无肝硬化而变化。总的来说，多数与肝硬化相关的HCC趋向于呈膨胀性生长，伴有纤维包膜和肿瘤内分隔，而无肝硬化的HCC趋向于呈巨块型和无包膜。不同程度的浸润性生长、门静脉瘤栓和肝内转移在进展期肿瘤常见，并呈现不同的大体形态。少见情况下，大量的微小肿瘤结节广泛分布于肝，可能与肝硬化时的再生结节难以鉴别。肝细胞癌偶有带蒂的，患者多为女性，肿瘤被认为是来自肝的副叶，经外科手术切除，预后良好。

（三）肿瘤播散

HCC的一个特点是侵犯血管，尤其是门静脉。在进展期HCC的尸检中，70%的病例可见门静脉瘤栓。肝内转移多是由于肿瘤通过门静脉分支播散所致。肿瘤侵犯胆管在临床并不常见，但在尸检中发现约6%的病例中存在肿瘤侵犯。肝外转移多为血行性的，肺是最常受累的器官。局部淋巴结转移常见，而远处淋巴结则很少累及。

（四）组织病理学

HCC由类似肝细胞的肿瘤细胞组成。间质由衬覆单层内皮细胞的血窦样腔隙所组成。与正常的肝组织血窦内皮细胞不同，HCC的内皮细胞免疫组化CD34和FVⅢ因子相关抗原阳性。超微结构观察显示在内皮细胞和肿瘤细胞小梁间有基膜样结构，基膜样结构免疫组化层粘连蛋白和Ⅳ型胶原阳性。因此，血窦样腔隙类似毛细血管。血窦的这种表型改变称为“毛细血管化”。

在血窦样腔隙可见数量不等的免疫组化抗溶菌酶和CD68阳性的巨噬细胞，类似高分化肿瘤的库普弗细胞。HCC组织结构和细胞形态变化很大，不同的结构和细胞形态常组合在一起。

1.结构类型

（1）小梁状（板状）型　这一型在高、中分化HCC中最常见。肿瘤细胞呈条索状排列，宽度不一，被血窦样腔隙所分隔。高分化癌呈细的小梁状结构，而去分化的时候用小梁增粗。血窦样腔隙常有不同程度扩张，在进展期HCC偶见紫癜肝样改变。

（2）假腺样型和腺泡型　HCC多呈腺样结构，常混合有小梁状结构。腺样结构多由单层肿瘤细胞所组成，其中一些腺样或腺泡样结构由癌细胞间扩张的胆小管样结构组成。假腺体常含有蛋白样液体，通常PAS染色阳性，但黏液卡红和AB染色为阴性，可有胆汁存在。有时会出现假腺体囊性扩张，这种扩张的腺体偶尔可由厚壁小梁变性所致。总的来说，高分化癌比中分化癌的腺样结构小。

（3）实性型　血窦样腔隙不明显，呈裂隙样，使肿瘤呈实性外观。

（4）硬化型　这是少见类型，其特点为沿血窦样腔隙有明显的纤维化，伴有不同程度的肿瘤小梁的萎缩，即使在小肿瘤也能观察到。硬化型不应与胆管细胞癌或纤维板层型肝癌相混淆。类似的纤维化改变在化疗、放疗、经化疗动脉栓塞后也可出现。这种治疗后纤维化需与硬化型肝癌相区别。“硬化性肝癌”一词曾用于命名来自非肝硬化肝和与高钙血症相关的一组肿瘤，并不构成一种明确的组织病理学实体，其中一些肿瘤是肝细胞癌，而另外的是肝内（外周）胆管细胞癌。

（5）纤维板层型HCC　这一型常发生于无肝硬化的青少年和年轻人。在亚洲和非洲很罕见，而在西方国家则相对多见。肿瘤细胞呈片状或小梁状生长，被成簇的透明胶原所分隔形成板层结构。瘤细胞较大，多角形胞质深嗜酸性，粗颗粒状，核仁明显。胞质的嗜酸性颗粒是由于大量的线粒体所致。常可见到苍白小体，偶尔也可显示与胆汁相关的铜染色。

（6）未分化癌　未分化癌非常罕见，占肝上皮性肿瘤的不到2%。男性多发，而无有关地理分布的资料。在好发部位、临床特点、症状、体征和诊断中，与肝细胞癌相比无差别；与HCC相比未分化癌的预后差，但尚无更多的病例支持这一观点。

2.分级　按照组织学分级，HCC分为高分化、中分化、低分化和未分化4型。

（1）高分化HCC　这一型最常见于直径＜2cm的早期小肿瘤，罕见于进展期肿瘤。病变由轻微异型和核/浆比增高的细胞组成，排列成细小梁状，常见假腺样或腺泡样结构和脂肪变。在大多数直径＞3cm的肿瘤，如果存在的话，高分化癌仅在周边能观察到。

（2）中分化HCC　该型最常见于直径＞3cm的肿瘤，肿瘤细胞排列成3个或以上细胞宽度的小梁状。瘤细胞有丰富的嗜酸性胞质、圆形的核及明显的核仁，假腺样结构也很常见，而且假腺体中常含有胆汁或蛋白性液体。

（3）低分化HCC　该型呈实性生长，无明显的血窦样腔隙，在大的癌巢集中仅见裂隙样血管。瘤细胞显示增高的核/质比和明显多形性，包括奇异巨细胞。低分化HCC在早期小肿瘤中相当罕见。

3.HCC的恶性进展　HCC即使是在单一结节中组织学差异也很大。从组织学分级观点看，大多数直径＜1cm的癌结节呈高分化癌组织的均一分布，而约40%的直径为1～3cm的瘤结节由两种以上类型的不同组织学分级的组织构成。较低分化的癌组织常位于中央，而高分化的癌组织则包围在外周。高分化肿瘤的区域随着肿瘤的增大而减少，当肿瘤直径达到3cm时则完全为分化差的癌组织所代替。当在高分化癌结节中的低分化区域呈膨胀性生长时，结节常呈“结节套结节”表现。

4.HCC的多中心发生　HCC常呈多发性肝内结节。HBV整合模式、染色体等位基因丢失和肿瘤抑癌基因的突变失活的遗传学分析提示这些结节的多中心独立发生。这些研究显示，癌结节明显来自于门静脉瘤栓或围绕主要的大肿瘤的卫星结节，显示了肝内的转移。而当其他的结节满足下列3个标准之一时，可考虑多中心HCC:①多发性的早期小HCC，或合并的早期小HCC和经典性HCC；②上述两者或较小者外周区域存在高分化HCC；③多发性HCC，有明显不同的组织学类型。

多中心HCC与高肿瘤复发率相关，即使是在治愈性切除后，导致治疗困难和预后不佳。增生灶的存在、小细胞不典型增生、非肿瘤肝组织增生活性增高及基础肝疾病的进展是多中心HCC发生的风险因素。

（五）癌前病变和良性病变

1.早期HCC和癌前病变　由于影像学技术的迅速发展和广泛应用，在临床上检测出小HCC的数量增加了。肝移植已成为一种高选择性治疗肝硬化和HCC患者的常用手段。对切除肝和移植肝的研究揭示了关于早期小HCC和意义不明的结节性病变的形态学特点的新的信息。最惊人的发现是与肝硬化相关的HCC可能源自癌前病变，而高分化HCC可进一步发展为分化差的类型。

2.早期小HCC的组织学特点　尽管一些小HCC显示了经典HCC的特点，但大多数直径＜1.5cm，肉眼下呈模糊的结节，边界不清，镜下为均一分布的高分化癌组织。细胞密度增加，核/浆比增加，染色加深（嗜酸性或嗜碱性），呈不规则的细小梁状常伴有腺泡样或假腺样结构、脂肪变。在直径＜2cm的肿瘤中约40%有弥漫的脂肪变。肿瘤结节中可见很多汇管区，并可见癌细胞侵犯。在肿瘤边缘，肿瘤细胞增生好像替代正常肝细胞（替代性生长），无包膜。这些小肿瘤可能符合肝的“原位癌”或“微浸润癌”。肿瘤不破坏周围包括肝汇管区在内的肝结构，接受门静脉血供而不显示血管造影增强。与此相反，经典的HCC，即使是小的高分化的癌也显示血管增强而无门静脉血供。有时可见间质浸润，但需除外血管侵犯和肝内转移。此外，这些病变是可局部治愈的，长期预后好，可临床定义为“早期HCC”。

3.腺瘤样增生（不典型增生结节）　病变特点为明显增大的单个硬化结节，肝板增厚。注意到在行外科切除的HCC患者肝和移植出的硬化肝中，大多数小结节病变＜1.5cm。结节有不同程度的不典型性，但缺乏明确的恶性特征。肉眼下，大多数病变呈模糊的结节，与有明确边界的高分化小HCC区别不大；几乎不可能将其与癌和大的再生性结节相区别。镜下特点为细胞密度呈中度增加，轻微不规则的小梁状生长。结节内可见较多肝汇管区，但无浸润。结节内有时可含有明显的局灶高分化癌。临床随访发现其中很多发生明确的HCC，因此认为是一种癌前病变。一些结节含有细胞密度明显增加、更加不规则的小梁状结构和较多的脂肪变的区域，具有高分化HCC的特征但病变程度又不足以诊断肝癌，这些小灶性病变称为腺瘤样增生或不典型增生结节。其他术语包括大再生性结节、增生性结节和交界性病变。

腺瘤样增生（低级别不典型结节）、不典型腺瘤样增生（高级别不典型增生）和早期HCC鉴别诊断的形态学标准仍在讨论中，主要是由于缺乏客观的表型和基因型标记。

4.局灶性肝细胞不典型增生（LCD）

（1）大细胞不典型增生　“肝细胞不典型增生”（LCD）一词首先是由Anthony等提出的，用以描述特征性的改变，即细胞增大、核多形性、多核肝细胞，常成团出现或占据整个硬化结节。仅在1%的普通肝癌患者、7%的肝硬化患者及65%的肝硬化合并HCC患者中发现有这种改变。LCD与HBsAg阳性有强相关性。他们认为出现LCD患者发生HCC的风险高，应进行连续AFP测定随访。

（2）小细胞不典型增生　Watanabe等扩展了最初的LCD定义，包括了一种“小细胞”亚型。在小细胞不典型增生时，核/浆比增高，比例介于肝癌和正常肝细胞之间。与大细胞不典型增生相比，有正常的核/浆比。此外，大细胞不典型增生特征性的多核和大核仁在小细胞不典型增生则没有。小细胞不典型增生的细胞比大细胞不典型增生更趋向于形成小圆形的病灶。基于形态学和形态测定学研究，Watanabe等提出假说认为，男性小细胞不典型增生比大细胞不典型增生更可能是一种癌前病变。

5.肝细胞腺瘤　它是一种由非常类似正常肝细胞的细胞组成的良性肿瘤，排列成板状，被血窦所分隔。大体检查腺瘤呈质软、圆形、黄褐色的肿块，常有坏死、出血和纤维化。纤维性的包膜不常见。在2/3的病例呈单一病变。当病变＞10个时，建议诊断“腺瘤病”。

腺瘤组织学上由良性形态的肝细胞组成，排列成1～2个细胞厚度的肝板。腺瘤缺乏汇管区，由动脉和静脉供给营养。在大多数病例，肿瘤细胞大小形态一致，偶尔可见轻到中度的细胞异型性。分裂象几乎没有。胞质内常见脂褐素、脂肪和透明细胞变（由于水或糖原聚集）。出血、梗死、纤维化和肝紫癜也可见到。小活检时鉴别诊断可能是困难的。提示肝细胞癌的特点包括分裂象、高核/浆比、肝板＞2个细胞厚度。在HCC时正常的网织蛋白结构丧失，而肝细胞腺瘤时还存在。HCC使用CD34免疫染色显示典型的弥漫毛细血管化，而肝细胞腺瘤则为阴性或仅显示局灶阳性。任何导管分化的证据提示再生性病变如局灶性结节性再生（FNH）。腺瘤外周部分的肝汇管区可能混淆诊断。鉴别诊断时临床情况是需着重考虑的。大多数患者有已知的危险因素，尤其是使用避孕药和促蛋白合成类固醇。糖原贮积病也与此相关。腺瘤的诊断在缺乏已知病因或肝硬化时要小心，而这些情形下不典型增生结节、癌和大的再生性结节更多见。

6.局灶性结节性增生（FNH）　它是一种由增生的肝实质组成的病变，被纤维分隔成小结节，可形成星状瘢痕。多数FNH病变是无症状的。梗死可导致腹痛，但很少发生肝破裂。当存在＞1个的FNH病灶时，患者常有系统性异常血管生成的特征，包括肝血管瘤、颅内病变（血管畸形、脑膜瘤、星形细胞瘤）和肌性大血管发育不良。

大多数FNH呈单发、实性、分叶状结节。肝表面的病变可能突破肝包膜。切面境界清楚，但无包膜，颜色比周围肝组织苍白。经典的FNH是由中心星状瘢痕和围绕于周围的实质小结节所组成的。尽管大多数病变的组织比周围肝组织苍白，但存在一类较少见的毛细血管扩张型，有明显充满血液的管腔。组织学上，由于通常是一根具有多级分支的单一动脉提供血供，因此，FNH呈有规则的层次结构，每个终末分支位于1mm的小结节的中央。大动脉常有中膜退行性改变和偏心性内膜纤维化。在无门静脉的纤维间质中可见动脉，而且通常无导管。常见增生的小导管，有时可很明显，通常伴有明显的慢性胆汁淤积（胆盐沉积、铜聚集）和中性粒细胞浸润。新生的FNH是小区域的增生成扩张的血窦，在更明确的FNH病变时更明显。罕见的毛细血管扩张性FNH有类似的血供，但有至少占1/4的明显扩张的血窦。

FNH的组织学鉴别诊断包括肝硬化和肝腺瘤，前者分隔中含有汇管区。如果未见到导管成分，则不能做出明确的诊断。

7.结节性再生性增生（NRH）　病变特点为肝内的散在小的再生性结节，与阻塞性门静脉血管疾病和腺泡萎缩相关。肝重量正常，包膜表面呈颗粒状，切面呈弥漫结节状，大多数结节为1～2mm，偶尔可有成簇的结节直径达数厘米。与周围萎缩的肝实质相比，小结节颜色更苍白。

镜下正常结构轻微扭曲，广泛的萎缩混合有众多单腺泡再生性结节。结节由正常形态的肝细胞排列成1～2个细胞宽的肝板，中央可见汇管区。萎缩区域的肝细胞小，且小梁细，伴有血窦扩张。无明显的实质-间质纤维化，但可见较多小门静脉阻塞。NRH的组织学诊断依据结节结构的存在和缺乏实质纤维化。当两组相邻的肝细胞分别是正常的和萎缩时，结节值得怀疑。网织蛋白染色有助于鉴别。大结节，不完全分隔或退变的肝硬化常有这种形态，尤其是在有痊愈的门静脉血栓的肝。在小活检时这些形态的肝硬化难以除外。

（六）预后和预测因素

HCC患者的预后总的来说很差，尤其是在诊断时AFP＞100ng/ml、部分或完全门静脉血栓及有TP53突变的病例。自行退变的报道非常罕见。大多数研究报道有症状的HCC患者的1年生存率＜5%。HCC有很大比例对放疗和化疗不敏感。患者只有在肿瘤小而无症状、能进行手术切除包括肝移植，或非手术治疗包括经皮乙醇或醋酸注射、经皮射频热切除时，才可能长期存活。(www.xing528.com)

三、肝内胆管细胞癌

肝内胆管细胞癌是由类似胆管的细胞组成的一类肝内恶性肿瘤。肝内（或周围性）胆管细胞癌（ICC）来自肝内胆管上皮的任何部位，如肝内大胆管（段和区胆管及其细小分支）、肝内小胆管。起源于右叶和左叶胆管交界处或邻近部位的胆管细胞癌称为肝门胆管细胞癌，认为是肝外病变。

（一）大体观察

ICC可起源于肝内胆管上皮的任何部位。病变呈灰、灰白色，实性质韧。尽管部分肿瘤呈管内生长，有时可形成息肉。典型的肿瘤由大小不等的结节组成，常有融合，还可见到汇管区侵犯，中心坏死或瘢痕也常见。切面有时可见黏液。ICC累及肝门的病例难与肝门胆管细胞癌鉴别，后者有胆汁淤积、胆道纤维化、胆管炎及脓肿形成。ICC在非硬化的肝不常见到。肝吸虫感染流行区的ICC与非流行区类似。由于集中治疗，现在肝吸虫已经很少见了。在肝石症相关的ICC，肿瘤有沿着含结石的胆管增生和播散的趋向。在一些ICC病例，含有结石的肝叶或肝段常萎缩。

相对早期和可外科手术切除分期的ICC可分为3种代表性的生长方式，这些方式可通过影像学评价，有助于术前肿瘤范围分期和指导手术过程。这3种方式是:①肿块型，呈外生性结节，是最常见的类型，肿瘤癌与非癌的边界部分相对清楚。②导管周浸润型，常与胆道狭窄有关，相对常见。肿瘤沿着肝门蒂呈弥漫浸润生长。这一型类似肝门或肝外胆管癌。对比增强CT显示小的肝门癌性增大或中央为肿块，外周为扩张的胆管。受累胆管的解剖部位可运用高分辨胆管造影通过其直径改变或胆管硬度来评估。③导管内生长型（导管内乳头状胆管癌），是最少见的。这类肿瘤局限在扩张的肝内大导管部分，没有或轻微扩散到胆管壁外。ICC这一类型中部分可来源于胆管乳头状瘤病的恶变，运用超声或CT可发现受累胆管明显的局限性扩张。由于息肉状肿瘤及黏液，胆管造影可显示胆道的充盈缺陷。

（二）肿瘤播散

ICC可直接侵犯周围的肝实质、肝门及胆管。在相对晚期时几乎所有病例都有肝内转移。在相对早期，血管侵犯是常见的组织学发现，提示早期转移的发生。局部淋巴结转移率比HCC高。血行播散发生较晚，尤以肺多见。其他部位包括骨、肾上腺、肾、脾和胰腺。罕见情况下，肿瘤通过广泛的胆管内播散至全肝。肿瘤细胞也可浸润大的肝内胆管周围腺体及其导管。组织学上与反应性增生的胆管周围腺体难以区分。

（三）组织病理学

大多数ICC是腺癌呈管状和（或）乳头状结构，有不同程度的纤维间质，伴有肝吸虫或肝石症的ICC与非流行地区的ICC相比，无明显组织学类型差异。

1.腺癌　这种常见的ICC类型生长于肝实质和肝门，组织学特征有明显的异质性和不同程度的分化。在早期，多为相对一致的管状结构，也可见条索状或微乳头状结构。细胞大小不一，立方或柱状，偶有多形性。细胞核较小，核仁常不如HCC时明显；多数细胞胞质呈淡染、嗜伊红或空泡状；有时细胞有丰富的透明胞质，类似杯状细胞。

ICC的一个重要特点是有丰富的纤维间质，激活的血管周细胞（肌纤维母细胞）混合在肿瘤之中，产生的细胞外基质蛋白导致纤维化。通常肿瘤中心部位硬化明显、细胞密度低，而周边部位癌细胞增殖活跃。少见情况下肿瘤呈团块状透明变性的间质，缺乏瘤细胞，可有局灶钙化。运用黏液卡红、淀粉酶消化PAS和AB染色，在大多数肿瘤可证实含有不同的黏液分泌。在癌细胞中可检测到黏液蛋白（MUC）1、2、3。ICC免疫组化细胞角蛋白7、19和CEA、EMA及血型抗原表达。由于胆管的破坏或含有胆汁的非肿瘤性的肝细胞或小胆管陷入肿瘤，使ICC偶可出现胆汁，而在肿瘤外周则总能见到。肿瘤细胞不产生胆汁。

癌细胞巢呈小梁状或条索状，扩展压迫肝细胞或沿血窦浸润。偶尔癌细胞直接与肝细胞相邻。因此，汇管区混杂在肿瘤之中，类似富含弹力纤维的结缔组织，无纤维包裹。ICC常侵犯汇管区和脉管（淋巴管和门静脉），也可侵犯周围神经，尤其是在大的管腔。不论浸润与否，高分化管状癌必须与先前存在的非肿瘤性的小胆管相区别。癌细胞侵犯神经周围常有不等的癌性腔隙。

2.来自大的肝内胆管的ICC　呈导管内乳头状瘤和原位癌，沿胆道管腔播散，一旦侵犯到导管周围组织，病变可呈高、中、低分化腺癌，伴有胆管腔内相当程度的纤维组织增生和狭窄或阻塞。少见情况下胆管腔内生长的乳头状肿瘤有纤维血管轴心。起源于肝内胆管周围腺体的胆管细胞癌常累及这些腺体，在早期未侵犯衬覆胆管的上皮细胞。

3.少见类型

（1）腺鳞癌和鳞癌　前者是在腺癌中有较多的明确鳞状细胞癌样成分，如角化和（或）细胞间桥；后者是完全由鳞状细胞组成的癌在进展期的ICC偶可见到。

（2）小管癌　癌细胞排列成小的、规则的窄小梁状结构，类似小导管或赫令管（canals of Herring），细胞比通常的ICC大。

（3）黏液癌　间质中可见大量细胞外液，常在肉眼下可见。癌细胞内含黏液，漂浮在黏液湖中。组织学与其他器官所见相似。这型肿瘤临床进展迅速。

（4）印戒细胞癌　一种恶性肿瘤，大量孤立的细胞，其内充满黏液。完全由印戒细胞构成的ICC非常罕见。

（5）肉瘤样ICC　胆管细胞癌有梭形细胞的区域，类似梭形细胞肉瘤、纤维肉瘤或恶性纤维组织细胞肉瘤，这一亚型生物学行为较差，并可见散在的癌灶，包括鳞癌。

（6）淋巴上皮样癌　已有2例伴有腺癌的未分化淋巴上皮瘤样癌的报道。这些病例中可检测到编码EBV的核RNA。

（7）透明细胞亚型　特点为腺泡样或管状结构中的明显过度生长的透明细胞。肿瘤细胞淀粉酶消化后PAS染色阳性，提示具有黏液。

（8）黏液表皮样癌　类似于来自涎腺的黏液表皮样癌。

（四）癌前病变

1.胆管乳头状瘤病　扩张的肝内和肝外胆管充满乳头状或绒毛状赘生物，镜下为乳头状或绒毛状的腺瘤。有明确的纤维血管芯，被覆柱状或腺上皮。腺瘤质软，呈白、红色或棕色。在一些病例有不同程度的细胞异型性和假复层，偶尔可见到局灶的原位或浸润性癌。

2.von Meyenburg综合征（胆道微错构瘤）　病变较小，直径可仅数毫米，常为多发，邻近肝门区域。在纤维或玻璃样变的间质中，可见不规则或圆形的导管结构，有轻微的扩张，衬覆扁平或立方上皮。管腔内含蛋白质性或胆汁染色的分泌物。病变没有或仅有轻微的恶性潜能。

3.胆管腺瘤（BDA）　BDA多为单个，位于肝膜下，境界清楚但无包膜，BDA常＜1cm，表现为衬覆立方细胞的正常形态导管，细胞规则，无不典型增生。导管管腔可有或无，能产生黏液。纤维间质有不同程度的慢性炎症和胶原化。围绕病变的是正常的肝门管束，被认为是对损伤的局灶性反应。

BDA和胆管周围腺体有共同的抗原，提示是同一细胞系的不同分化，偶尔BDA含有胆管周围的内分泌细胞团。此外，存在几例具有肿瘤性质的不典型BDA。胆道腺纤维瘤特点为复杂的囊性管状的胆道上皮，不产生黏液，伴有丰富的纤维母细胞间质成分。呈膨胀性生长，有局灶上皮簇、细胞异型性和分裂象，偏向肿瘤性进展过程。

4.肝内胆管周囊肿　在慢性进展的肝病、胆道异常及正常肝脏，肝内大胆管周围可见多发性的囊肿（超声或CT下可见）。这些囊肿来自于胆管周围的腺体，临床和组织学上应与ICC鉴别。

5.弥漫性和多灶性胆管周围腺体增生　大体上弥漫、重度扩张的肝中和肝外胆管周围腺体增生是一种罕见的疾病。一些导管可呈囊性扩张。这种病变缺乏家族性，可被误诊为高分化胆管细胞癌，既可发生于外观正常的肝，也可发生于获得性的肝病。

（五）预后和预后因素

1.ICC的早期发现是困难的，总的手术切除后的预后比HCC差。淋巴结扩散、血管浸润、切缘不净和两叶分布与高复发率和差的预后相关。研究发现，肿块型的患者5年生存率为39%，导管内肿瘤为69%，而没有肿块型伴导管周围浸润的患者存活＞5年。

2.组织学上，鳞状细胞或肉瘤样成分和黏液亚型提示预后差。高分化ICC的患者似乎比中、低分化的患者存活时间长。少数伴有温和特征的类似胆管腺瘤的高分化ICC预后好。MUC2蛋白表达与高分化ICC相关，提示某种程度的好的预后。淋巴结转移是主要的预后因素，有淋巴结转移的患者5年生存率明显低于没有转移的患者（51%）。

3.在肝吸虫相关的ICC，右肝切除的患者生存优于左肝切除的患者，并与肿瘤大小无关。此外，多发性肿块预后差，伴发的肝石症阻碍了术前的准确诊断，并参与胆道脓毒血症。伴有结石的ICC与单一ICC的长期术后生存比较仍存在争议。在病毒性肝炎相关的肝硬化的随访中常发现小结节的非胆汁性硬化中ICC，治疗采用肝切除。

四、混合型肝细胞癌和胆管细胞癌

混合型肝细胞癌和胆管细胞癌是一种少见的肿瘤，包含肝细胞癌与胆管细胞癌两种成分，而且交互混杂在一起。该肿瘤必须与同时发生于肝的独立的肝细胞癌和胆管细胞癌区别。有些病例肿瘤可以相距很远或相互接近——“碰撞瘤”。有研究表明，此型与肝细胞癌相比有更高的淋巴结转移率。有作者报道，混合型患者预后比肝细胞肝癌差。

大体形态与肝细胞肝癌相比没有明显差别。在以胆管细胞癌为主要成分的肿瘤中由于具有纤维间质，肿瘤切面质地硬。

混合型肝细胞癌和胆管细胞癌是指具有肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分的肿瘤。组织学上，肿瘤中同时存在胆汁及黏液。肿瘤中若缺乏两种成分中的一种都不能归为这种类型。肝细胞成分表达CK8、CK18，而导管上皮成分表达CK7、CK19。但事实上免疫组化标记物的表达没有截然的分界。实际工作中，通过多克隆CEA（混合胆管糖蛋白）显示胆小管以及免疫组化表达Hep par来确定肝细胞癌成分；通过酶消化后PAS显示中性上皮黏液，来确定胆管细胞癌成分。

五、胆管囊腺瘤和囊腺癌

一种良性（囊腺瘤）或恶性（囊腺癌）囊性肿瘤，衬以有乳头突起的黏液性或浆液性上皮。病变源于近肝门的导管。这类病变与源于囊性先天性畸形、寄生虫感染或肝石症的肿瘤有所不同。胆管囊腺瘤和囊腺癌非常罕见。囊腺瘤几乎全部见于女性患者，而囊腺癌男女比例相当。患者平均年龄为50～60岁。

（一）大体观察

通常为多房囊性，典型病例囊直径为5～15cm。在囊腺癌中可以看到大的乳头状区域以及厚囊壁内灰白色实性区域。

囊腺癌肝内播散和转移至肝、十二指肠韧带中的淋巴结。远处转移多见于肺、胸膜和腹膜。分期根据肝肿瘤TNM分类。

（二）组织病理学

1.囊腺瘤　常为多房性，有边界清楚的纤维包膜，包膜内可以有平滑肌组织。囊内容物为稀薄乳状或胶状液体或者是黏液性半固体物。存在两种组织学亚型:①黏液型，更常见，衬以位于基膜上分泌黏液的柱状、立方形或扁平的上皮细胞，可以见到息肉状或乳头状突起，约1%病例显示有神经内分泌分化，表达CHG－A和Syn。邻近基膜是富于细胞的紧密排列的间质，这仅见于女性患者，类似于卵巢间质。呈间质细胞表达（vimentin），还有不少细胞表达SMA，囊壁内可见由泡沫细胞、胆固醇结晶和含有脂褐素的巨噬细胞组成的黄色肉芽肿反应。②浆液型，由多发的小囊腔组成，衬以单层立方形细胞，细胞质内含有糖原。肿瘤细胞位于基膜上，但没有黏液型纤维间质，可有鳞化。

2.囊腺癌　通常为多房性，内含黏液。恶性变不一定累及所有衬覆的上皮，通常是多灶性的。肿瘤边界清楚，因此，完整切除可以取得很好的预后。与肝内胆管囊腺瘤的区别在于细胞异型（尤其是细胞核）、核分裂及间质浸润。一些胆管囊腺癌误诊为胆管囊腺瘤就是因为取材不充分，导致没有检查出恶性的细胞学特征以及间质浸润。

（三）预后

如果可以进行根治性切除，胆管囊腺癌患者预后很好。无法切除肿瘤的患者疾病进展似乎好于胆管细胞癌的患者。肺是最常见的转移部位，有10%～20%的患者在初次诊断时已有肺转移。