结直肠肿瘤治疗学：结肠癌的病理学特点与治疗

第四节　结、直肠肿瘤

一、概述

全世界结、直肠癌的发病情况差异非常大，它是发达国家最常发生的癌之一。病原学上，环境因素（饮食）及遗传因素均起到关键作用。遗传易感性范围从明确的遗传综合征（如家族性腺瘤性息肉病）到不明确的家族性集合体。分子遗传机制变化多样，最近的资料提示两种主要路径:一个是突变路径，它涉及肿瘤抑癌基因如APC的失活；另一个为微卫星不稳定性，它发生于遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）及一部分散发的癌。

主要的癌前病变是腺瘤，利用内镜技术很容易进行检测和治疗。非肿瘤性息肉不考虑为癌前病变，除非它们发生息肉病综合征。炎症性肠病，比如溃疡性结肠炎与Barrett食管类似，具有成为癌前病变的潜能，可通过内镜监测来控制。解剖学范围与治疗方法关系密切，对肿瘤的正确分期也非常重要。

此部位少见淋巴瘤、内分泌肿瘤及间叶性肿瘤。结、直肠肿瘤组织学分类见表5－3。

表5－3　结、直肠肿瘤组织学分类

（续表）

二、结、直肠癌

结肠或直肠的恶性上皮性肿瘤。这个部位只有当肿瘤穿透黏膜肌层至黏膜下层时才考虑为恶性。诊断腺癌的病例中可出现散在的潘氏细胞、神经内分泌细胞或小灶状鳞状细胞分化。

大部分结、直肠癌位于乙状结肠和直肠，但近年来有证据表明分布情况在发生变化，增加了更多近段癌的比例。分子病理学也显示有部位差异性，存在高水平的微卫星不稳定性或ras原癌基因突变的肿瘤更多位于盲肠、升结肠和横结肠。

（一）大体观察

大体观察的特点由发现肿瘤时其所处的自然阶段所决定。可为外生性，呈明显的腔内生长；内生性/溃疡性呈明显的管壁内生长；弥漫浸润/皮革样呈不十分明显的内生性生长；肿瘤在结肠、直肠壁环状生长可导致管腔缩窄。这些类型常见相互交错。有蒂的外生性病变附于壁上，头部较蒂部粗，蒂部由未受累及的黏膜和黏膜下组织构成，而无蒂外生性肿瘤广泛附于管壁上。

近段结肠癌一般呈外生性肿块，而那些在横结肠和降结肠的肿物常呈内生性或环形，肿物切面尽管存在部分坏死，但大部分结、直肠癌具有相对一致的外观，黏液腺癌（胶样型）常有明显黏液。存在高水平微卫星不稳定性的癌常为局限性，大约有20%为黏液性。

（二）肿瘤的扩散和分期

肿瘤沿管壁延伸，侵过肌层到结肠旁或直肠旁软组织，并可能侵及邻近结构。直接扩散的结果与解剖学部位有关。一个进展期直肠癌可侵及盆腔组织，比如阴道和膀胱，但当肿瘤远离腹膜返折时它就不能直接侵及腹膜腔。(www.xing528.com)

相比之下，结肠肿瘤可直接扩散至浆膜表面。肿瘤穿透体腔造成穿孔播散至腹膜腔内（腹膜癌病）。如果腹膜形成溃疡或当肿瘤细胞已经明显穿过间皮，就应诊断为腹膜表面受累。腹膜表面由于被肿瘤细胞所浸润，这可能造成与邻近结构粘连。结肠癌侵犯部分腹膜壁时也可直接扩散至邻近器官。外科手术而造成的种植虽然非常罕见，但有在结肠镜下行结肠癌切除术后发生的报道。

通过淋巴管或血管的扩散可在肿瘤早期发生并导致系统性病变。尽管结肠、直肠黏膜中存在淋巴管，但不会发生淋巴管扩散，除非黏膜肌层被突破且黏膜下层受到侵犯。这种生物学行为与胃癌有鲜明对比，胃癌偶尔可在仅为黏膜内癌时就发生转移。结肠门静脉分支和直肠腔静脉分支受到肿瘤侵犯可导致血行播散。

1929～1935年由Duke推荐的对直肠癌的分类是目前许多分期系统的模板。这种分类系列考虑到了两个组织病理学特点:浸润管壁的深度以及是否存在区域性淋巴结转移。现在TNM分类正在取代Dukes分类。

（三）组织病理学

结、直肠癌的定义性特点是肿瘤侵过黏膜肌层进入黏膜下层。具有腺癌形态学特点的病变如果局限在上皮或仅侵及固有层，但未浸润黏膜肌层进入黏膜下层，那么事实上肿瘤就无转移的危险性。因此，“高级别上皮内肿瘤”比起“原位癌”来说是一个更为适宜的名词，“黏膜内肿瘤”比“黏膜内腺癌”更合适。用这些推荐用词可帮助避免治疗过度。

大部分结肠、直肠腺癌形成腺样结构，腺样结构的大小和形态存在差异。在高分化和中分化的腺癌，上皮细胞常较大且高，腺腔常包含细胞碎屑。

1.组织学类型

（1）黏液腺癌　如果肿瘤50%成分由黏液组成，那么就用此命名。这种亚型的特点是细胞外黏液池中存在具有腺样结构的、条状的或单个的恶性上皮细胞。许多存在高频率微卫星不稳定性（MSI－H）的癌就是这种组织病理学类别。

（2）印戒细胞癌　这种亚型的癌被定义为，50%的肿瘤细胞存在明显的细胞内黏液。典型的印戒细胞癌具有大的黏液泡，充满细胞质，使细胞核移位。印戒细胞可出现在黏液腺癌的黏液池中，或呈弥漫性浸润方式，仅有少量出现在细胞外黏液中。一些存在MSI－H的癌属于此类型。

（3）腺鳞癌　这种不常见的肿瘤既有鳞状细胞癌的特点，又有腺癌的特点；两者或是分开，或是混合。一个病变如果分类为腺鳞癌，应该不只是有小灶状的鳞状上皮分化。大肠中段的鳞状细胞癌极为罕见。

（4）髓样癌　这种罕见的亚型有以下特点:肿瘤细胞成串状分布、核呈囊状、有明显的核仁以及丰富的深染胞质，存在明确的上皮内淋巴细胞浸润。与其他低分化和未分化结、直肠癌相比，髓样癌总存在MSI－H，且预后较好。

（5）未分化癌　这种罕见的肿瘤除了有上皮性肿瘤的特点外，缺乏分化的形态学证据，组织学特点存在变化。尽管肿瘤呈未分化外观，这些肿瘤一般明确且典型，与MSI－H相关。

（6）其他亚型　其他罕见的结、直肠癌组织病理学亚型包括:多形性癌（巨细胞）、绒癌、色素沉着性癌、透明细胞癌、干细胞癌以及富于潘氏细胞癌（隐窝细胞癌）。可见到组织病理学类型混合的情况。

（7）癌肉瘤　癌内存在梭形细胞成分最好命名为“肉瘤样癌”或“梭形细胞癌”，至少有灶状梭形细胞对角蛋白免疫反应呈阳性，名词“癌肉瘤”用于表示既包括癌又包括异常的间质成分的恶性肿瘤。

2.分级　腺癌的分级主要根据腺体外观的变化程度，将其分为高分化、中分化和低分化；或分为低度恶性（相当于高分化和中分化腺癌）及高度恶性（包括低分化腺癌和未分化癌）:低分化腺癌至少应形成一些腺体或产生黏液，腺管有不规则的褶皱扭曲等。当一个癌存在不同的分化，应根据最差分化的成分来分级，但不应包括肿瘤浸润最前端的成分。肿瘤的进展边缘常呈小灶状的低分化表现，这个特点用于将肿瘤分类为低分化癌是不充分的。

肿瘤所形成的腺样结构百分率可被用来界定分级。高分化（1级）病变展现的腺样结构超过肿瘤的95%；中分化（2级）腺癌存在50%～95%的腺体；低分化（3级）腺癌有5%～50%；未分化癌（4级）＜5%。传统上将黏液腺癌和印戒细胞癌认定为低分化癌（3级），存在MSI－H髓样癌表现为未分化癌。对于MSI－H癌的生物学行为还需要进行更多的研究，以便将形态学级别和黏液腺癌、印戒细胞癌和髓样癌的分子亚型同病变结局相联系，因为MSI－H癌被证实其分期与生存率显著相关。