第二节 胃肿瘤
一、概述
胃腺癌在世界范围内的发生率正在减少。在一些西方国家，其发生率在一代人中就已经减少达＜1/3。在一些传统胃癌高发国家（如日本和韩国）也有明显减少，但仍需要更多时间来消除依然显著的疾病负荷。由于早期胃癌检测方法的显著进步，该病死亡率已经进一步降低。
幽门螺杆菌感染在胃癌中扮演了重要但辅助的病原学角色，因为它可导致发生伴有肠上皮化生的慢性萎缩性胃炎，后者是一种重要的癌前病变。
表5－1 胃肿瘤组织学分类
注:肿瘤学的国际疾病分类（ICD－O）以及系统化医学分类的形态学编码（http://snomed.org）。生物学行为的编码为:/0代表良性肿瘤，/1代表非特指，交界性，或是行为未定的肿瘤，/2代表原位癌，/3代表恶性肿瘤。
二、胃癌
胃癌指胃黏膜腺样分化的一种恶性上皮性肿瘤。病原有多种因素，长期萎缩性胃炎发展为癌最常见。幽门螺杆菌在致癌链的数个步骤中有重要作用。
（一）大体检查
贲门下胃癌发生的最常见部位是远端胃，即幽门上区。胃体部癌特征性分布于大弯侧或小弯侧。早期胃癌的大体形态学分类标准与内镜下相同。进展期癌的大体形态形成了Borrmann分类的基础。溃疡性癌Ⅱ型及Ⅲ型常见。弥漫型（浸润型）肿瘤（Ⅳ型）在黏膜层及黏膜下层中表浅扩散，形成扁平状、肿块状病变，伴有或无浅表性溃疡。广泛浸润的结果就形成了革囊胃或“皮革胃”。黏液腺癌呈胶冻样，切面发亮。
（二）转移及播散
胃癌可以直接扩张生长、转移或经腹膜扩散。肿瘤可直接扩张生长至邻近器官。弥漫型胃癌常侵及十二指肠。这类病变浆膜浸润、淋巴管血管浸润以及淋巴结转移率都非常高。十二指肠浸润可能是经过黏膜下层、浆膜下层或通过黏膜下层淋巴管扩散而来。发生十二指肠浸润的情况比大体观察的结果要多，因此，术中应就切缘情况向病理科进行了解。
肠型胃癌常先通过血行转移至肝，而弥漫型癌常先转移至腹膜表面。两种类型肿瘤（T2或更高级别）的淋巴结转移发生率是相同的。混合性癌兼有肠型及弥漫型两种类型癌的转移方式。当癌组织浸润至浆膜，腹膜种植就开始活跃起来。卵巢两侧表面被大范围侵及（Krukenberg瘤），可以是穿过腹膜扩散而来，或者是通过血行播散而来。
淋巴结清扫的重要价值在于检测及清除转移性病灶，并且对肿瘤进行准确的分期。正确的病理分期取决于区域淋巴结的检出率及其位置。如未能对肿瘤附近的淋巴结进行评估，那么大部分肿瘤的分类就不正确了。
（三）组织病理学
胃腺病或者形成恶性腺样结构:管状、腺状或乳头状结构；或者由黏附力差、孤立的且多种形态的细胞混合构成，这些细胞有时连成腺样、管状或小泡状实性结构。曾有几种分类方法被推荐使用，包括Ming、Carniero和Goseki分类，但最常用的是WHO分类和Lauren分类。
1.WHO分类 尽管肿瘤的组织学各异，但常为4种主要方式中的一种。诊断基于占优势的组织学形态。
（1）管状腺癌 此肿瘤中存在显著扩张的导管或呈裂隙样和分支状的导管，管腔大小各异，也可存在腺泡状结构。一种分化差的亚型有时被称为实体癌。存在显著淋巴间质的肿瘤被称作淋巴上皮样癌或伴有淋巴间质的癌。间质增生程度也不同，有时会非常显著。
（2）乳头状腺癌 此肿瘤为高分化的外生性癌，具有伸长的指状突起，突起表面被覆高柱状或立方细胞，轴心为纤维血管结缔组织。肿瘤的浸润边缘与周围组织有明确界限；肿瘤中可见急性或慢性炎细胞浸润。
（3）黏液腺癌 本肿瘤50%以上成分包含有细胞外黏液池，即使存在散在的印戒细胞，也并不决定肿瘤的组织学形态。在肿瘤仅有少量细胞时对黏液腺癌进行分级是不可靠的。注意“产生黏液”与“黏液性”意思并不相同。(www.xing528.com)
（4）印戒细胞癌 主要成分（超过肿瘤的50%）是由孤立的或呈小团的、包含有细胞内黏液的恶性细胞组成的一种肿瘤。细胞表浅性分散排列于固有层中，使得胃小凹与腺体之间的距离加大。印戒细胞癌有浸润性。恶性细胞数量相对较多但间质纤维化非常显著。特殊染色包括黏液染色（PAS，黏液卡红或阿先蓝），或用抗角蛋白抗体进行免疫组化染色，可以用来帮助检测间质中稀少的且分散排列的肿瘤细胞，角蛋白进行免疫组化染色可以检测到比黏液染色更多的肿瘤细胞。
2.Lauren分类 Lauren分类已被证实对评估胃癌的本质病史非常有用，尤其是关于它与环境因素、发生趋势及前驱病变的关系。肿瘤被分为两种主要类型:肠型和弥漫型。那些肠型和弥漫型比例大致相同的肿瘤称作混合性癌。癌如果未分化而不能明确地分入两种类型的话，应归入不确定类。
（1）肠型胃癌 肿瘤内的腺体结构可以辨认，肿瘤分化范围从高分化到中分化，有时在肿瘤扩展区边缘可见到低分化癌，肠型者发生在有肠上皮组织转化（化生）的背景中。这些癌的黏液表型是肠型、胃型及胃肠型。
（2）弥漫型胃癌 由黏附力差的细胞弥漫性地浸润胃壁构成，可见少量腺体或无腺体形成。这些肿瘤类似于WHO分类中的印戒细胞癌。弥漫型癌中的核分裂象较肠型癌中的少见，可存在少量的间质浸润。肠型癌较弥漫型癌中明显的结缔组织生成和炎症反应更多见。
3.少见亚型 还有其他几种癌，它们不是Lauren分类或WHO分类中的一个完整部分。
（1）腺鳞癌 由腺癌和鳞状细胞癌混合构成，在数量上均不占优势，两者间存在移行。一个肿瘤中的两种成分如果存在明确的边缘可能是碰撞瘤。肿瘤中存在不连续的、呈良性外观的鳞状上皮化生应称为腺癌伴有鳞状上皮分化（为腺棘皮癌）。
（2）鳞状细胞癌 胃中极少有纯鳞状细胞癌，它们与发生在身体其他部位的鳞状细胞癌类似。
（3）未分化癌 这些病变除了存在上皮表型以外（如表达角蛋白），缺乏任何分化特征。它们在Lauren分类中放在不确定类。用免疫组织化学方法对它们进一步分析可将其归入其他类型。
（4）其他少见的肿瘤包括混合性腺癌-类癌（混合性外分泌-内分泌癌）、小细胞癌、壁细胞癌、绒毛膜癌、内胚窦瘤、胚胎癌、富于潘氏细胞腺癌和肝样腺癌。
4.早期胃癌 早期胃癌是指癌组织仅限于黏膜层和黏膜下层，不管淋巴结是否有转移。对无症状患者进行筛查的国家，其早期胃癌的发生率为30%～50%，西方国家与它们相比则较少，有16%～24%。对异型增生病变进行随访似乎并不增加早期胃癌的流行率。这种内镜/活检一体化方法的效果仍需要进行评估。组织学上，大部分早期胃癌的类型呈单一性或混合性。隆起性癌呈红色乳头状、颗粒状或结节状，常为高或中分化；管状或乳头状肿瘤具有肠型特点，有时可看出先前曾存在的腺体。呈扁平状凹陷型的低分化癌可能还有残存的或再生的黏膜岛。溃疡性病变可能是肠型也可能是弥漫型。
厚度仅局限于黏膜层的腺癌被分成小黏膜癌（＜4cm）和浅表癌（＞4cm）。两者均严格限定于黏膜层（小黏膜Mt和浅表M）或灶状浸润黏膜下层（小黏膜SM和浅表SM）。在渗透亚型包括两个亚类:PenA和PenB，浸润黏膜下层的范围比上面提到的两个亚型更广泛。PenA以肿瘤的推进边缘为界限，它比PenB少见，PenB呈多点浸透黏膜肌层。PenA病的预后差（与结肠腺癌相反，结肠癌如果边缘呈推进式则预后较好）。多种上述方式的共存就形成了混合亚型。
关于间质反应，4种常见的胃癌间质反应是:显著的纤维化、淋巴细胞浸润、嗜酸性粒细胞增多及肉芽肿反应，肉芽肿反应的特点是存在单个的或融合性的小结节样肉芽肿，常伴有中等密集的单核细胞浸润。淋巴细胞浸润与预后好相关。
（四）分级
高分化腺癌具有规则的腺体结构，常与化生的肠上皮极为相似。低分化腺癌由难以辨认的、高级别不规则的腺体组成；或单个细胞孤立排列，多个细胞形成或大或小的实性条索，其中可见黏液分泌或形成腺泡状结构。中分化介于高分化与低分化之间的腺癌，它们也可分为低度恶性（高或中分化）或高级别恶性（低分化）。注意，这种分级系统主要用于管状腺癌，其他类型的癌不分级。
（五）预后和预测因素
1.在早期胃癌中，小黏膜癌（＜4cm）、浅表癌（＞4cm）和PenB病变淋巴结转移及血管浸润率低，外科手术预后好（10年生存率约为90%）。对比起来，PenA型浸润性病变的特点为血管浸润及淋巴结转移高发，手术预后差（5年生存率为64.8%）。
2.进展期胃癌中，胃癌TNM分期系统已被广泛应用，它提供了非常重要的预后信息。进展期肿瘤常可见淋巴管及血管受浸润，患者预后差。淋巴结状况是TNM分期系统中的一部分，也是一项重要的预后指标。最近Roder等发表的数据提示存在1～6个淋巴结受累的患者（pN1）5年生存率为44%，相比之下有7～15个淋巴结受累的患者生存率为30%，＞15个淋巴结受累（pN3）的患者5年生存率只有11%。胃癌明显浸润并跨越幽门环的，5年生存率为8%，浸润至幽门环的为22%，无明显十二指肠浸润的为58%。T1期患者癌组织仅限于黏膜层和黏膜下层，5年生存率约95%。肿瘤侵及肌层5年生存率为60%～80%，而肿瘤侵及浆膜层的为50%。不幸的是，大部分进展期癌在诊断时已经存在淋巴结转移。
3.靠组织学类型判断肿瘤预后是有争议的。这也部分关系到用于癌诊断的分类方案。用Lauren分类，有些人认为弥漫型癌较肠型癌预后更差。儿童及年轻成人患者的预后极其差，这些患者的诊断常被延误，可能更适合将其放在遗传性弥漫型胃癌中。然而，其他人未发现Lauren分类可预测预后。一项研究发现，只有Goseki分类可加入附加的预后信息到TNM分期中，富于黏液的（GosekiⅡ和Ⅳ期）T3期肿瘤的5年生存率比黏液少的（GosekiⅠ和Ⅲ期）T3期肿瘤明显要差（18%比53%，P＜0.003）。后来的研究验证了这个发现，Cameiro等推荐的其他胃癌分类方案也存在预后价值，因为混合性癌患者的预后较差，所以识别它很重要。一些髓样癌患者的肿瘤存在局限性推进性的生长边缘，以及间质显著炎细胞浸润反应，这比其他组织学类型的肿瘤都有更好的预后。有些患者属于遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC）家族，它们存在高级别微卫星不稳定性（MSI－H），这些特点都与预后良好相关。然而，并不是所有研究都赞成间质反应及肿瘤边缘呈推进式生长预示着预后良好。
总之，胃癌在生物学和遗传学上属于异质性病变，一个明确胃癌发生的工作模型已经被制备出。尽管环境因素及遗传因素在个体中均扮演一定的角色，但更多的肿瘤显示与环境因素的关系要大于遗传因素。存在不同通路的特点使得有更多机会来设计更多特异性也更有效的治疗方法。
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