抗微生物药物：消除病原微生物的特效药，但对病毒作用有限

第一节　抗微生物药物

微生物是一类肉眼看不见的细小生物体，必须在光学显微镜下甚至用电子显微镜才能看到。微生物种类极多，包含细菌、霉菌和病毒。有的微生物对人类或动物有益；有的则属有害，有害的都是一些能引起疾病的病原微生物。对于这类致病微生物，必须加以消灭，以防止人畜由这类微生物引起的某些疾病（如传染病与霉菌病）的发生和流行。

抗微生物药物是用以消除病原微生物一类的特效药物。它们对各种致病性细菌或霉菌都有抗御作用，有的是通过对病菌与霉菌起直接杀灭作用；有的是抑阻病菌与霉菌的生长与繁殖。但截至目前，人们使用的绝大多数抗微生物药物，能对病毒起杀灭或抑制生长作用的还很少。

常用的抗微生物药物，有以下几种：

一、抗生素

抗生素指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。

（一）青霉素类

青霉素包括天然青霉素和半合成青霉素。

天然青霉素从青霉菌培养液中获得，属繁殖期杀菌药。对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作用弱；不宜与大环内酯类药品合用，会减弱其杀菌的作用。

半合成青霉素主要有耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素以及抗革兰阴性菌青霉素等。

常用药品主要有：青霉素、青霉素V、苯唑西林钠、氯唑西林钠、氟氯西林、氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、美西林、美洛西林钠、双氯西林、阿洛西林钠、阿帕西林钠、巴氨西林、酞氨西林、匹美西林、甲氧西林等。

（二）头孢菌素类

头孢菌素C是头孢菌素类的天然产品，但因毒性大，抗菌作用弱，而未用于临床。水解头孢菌素C得其主核7－氨基头孢烯酸（7－ACA）再用化学的方法连接上不同的侧链，得到不同品种的半合成头孢菌素制剂。

头孢菌素类抗生素其化学结构中含有与青霉素相同的β－内酰胺环，作用机制与青霉素相似，也能与细胞膜上的不同青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁合成，为杀菌剂。具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β－内酰胺酶较稳定、临床疗效高、过敏反应较青霉素类少见等优点。根据其抗菌谱、对革兰阴性菌活性强度、对β－内酰胺酶稳定性以及肾毒性的不同，可分为四代。

1.第一代头孢菌素

常用药品主要有：头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林、氯碳头孢。

抗菌范围与青霉素相似。其主要特点有：（1）对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和其他敏感的革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌的作用不及第二代头孢菌素和第三代头孢菌素。20世纪90年代制剂氯碳头孢抗菌谱与抗菌活性与二代品种头孢克洛基本相同，但抗嗜血杆菌与消化道链球菌的活性优于头孢克洛，血药浓度和尿排泄率也高于头孢克洛。（2）对金黄色葡萄球菌产生的β－内酰胺水解酶较稳定，但对革兰阴性菌产生的β－内酰胺水解酶稳定性不如第二代头孢菌素、第三代头孢菌素。（3）对肾脏具有一定的毒性。尤其在剂量过大，疗程长或与氨基糖苷类抗生素合用时尤为明显。（4）口服头孢氨苄、头孢拉定主要用于肺炎链球菌、化脓性链球菌、耐药金葡菌及其他敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起的轻度感染和中度感染；头孢唑林主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌所引起的感染及敏感菌所致呼吸道、皮肤、软组织和尿路感染等，亦可用干预防外科手术后感染。

2.第二代头孢菌素

常用药品主要有头孢孟多、头孢克洛、头孢呋辛、头孢替安酯、头孢替安。

主要作用特点：（1）抗革兰阳性菌作用与第一代头孢菌素相似或稍弱，对革兰阴性菌作用比第一代头孢菌素明显增强，较第三代头孢菌素弱，对部分厌氧菌有效，对铜绿假单胞菌无效。20世纪90年代品种头孢替安酯在体内转化为头孢替安而发挥作用，口服吸收优于头孢克洛。（2）对各种β－内酰胺水解酶都比较稳定。（3）对肾脏毒性较第一代头孢菌素小。（4）临床用于治疗大肠埃希菌、克雷伯菌及变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染、败血症及其他组织感染。头孢呋辛也用于脑膜炎奈氏菌、肺炎链球菌所致的脑膜炎患者。

3.第三代头孢菌素

常用药品主要有：头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢地秦、头孢地尼、头孢布烯、头孢泊肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯、头孢卡品酯。

主要作用特点：（1）对革兰阳性菌作用不如第一、二代头孢菌素强，对革兰阴性杆菌作用较强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效。20世纪90年代上市了一批第三代头孢菌素口服制剂，其性能优于已有品种。并且发现了兼具免疫调节作用的头孢菌素——头孢地嗪，其特征是能增强巨噬细胞与粒细胞吞噬功能，有协同杀菌作用。（2）对各种β－内酰胺水解酶具有高度稳定性。（3）对肾脏基本无毒。（4）可通过血、脑脊液屏障。主要用于耐药菌引起的尿道或胆道感染、铜绿假单胞菌感染及一些严重肺炎、败血症和脑膜炎等。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用头孢他啶、头孢曲松。头孢曲松、头孢哌酮也可作为治疗伤寒的首选药物。

4.第四代头孢菌素

常用药品主要有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢瑟利。

主要作用特点：（1）对青霉素结合蛋白（PBPs）有高度亲和力。（2）可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度。（3）对染色体介导的和部分质粒介导的β－内酰胺酶稳定，因而对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与第三代头孢菌素品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性。头孢匹罗、头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强的作用，头孢瑟利还有较强的抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MBSA）的活性。这些品种抗铜绿假单胞菌的作用均可与头孢他啶匹敌，静脉滴注或肌注均可形成较高的血药浓度。

采用此类药物的不良反应与注意事项有以下几点：

（1）此类药物可抑制肠道细菌合成维生素K，故用药期间可能并发出血，也不宜与抗凝血药、非甾体抗炎镇痛药物合用，因为可增加出血的危险。在用药期间应注意观察病人有无出血倾向。

（2）药物对肾脏有毒性，不宜与氨基糖苷类、利尿药合用（特别是第一代头孢菌素制剂），以免增加肾毒性或降低血药浓度。要定期检测尿蛋白、血尿素氮，观察尿量、尿色。

（3）对青霉素过敏的患者需做过敏试验。

（4）忌与酒精及含酒精的饮料同服，否则会引起呼吸困难、心动过速、腹部绞痛、恶心、呕吐等不良反应。

（三）β－内酰胺酶抑制剂

β－内酰胺酶抑制剂（β－lactamase inhibitors）是一类新的β－内酰胺类药物。质粒传递产生β－内酰胺酶，致使一些药物β－内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β－内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。为了克服这种耐药性，除了研制具有耐酶性能的新抗生素外，还要不断寻找新的β－内酰胺酶抑制剂。目前对竞争型抑制剂的开发已有一些进展。

竞争型抑制剂按其作用性质分为可逆性与不可逆性两类。

耐酶青霉素（甲氧西林、异恶唑青霉素等）属可逆性竞争型β－内酰胺酶抑制剂。它们可与葡萄球菌的β－内酰胺酶活性部分相结合起抑制作用，当抑制剂消除后，酶可以复活。它们对葡萄球菌有良好的杀灭作用.是产酶葡萄球菌感染的首选用药。

不可逆性竞争型β－内酰胺酶抑制剂可与酶发生牢固的结合而使酶失活，因而作用强。此类抑制剂不仅对葡萄球菌的β－内酰胺酶有作用，而且对多种革兰阴性菌的β－内酰胺酶也起作用。

本类抑制剂主要有棒酸（克拉维酸）、他唑巴坦和舒巴坦三种。它们可抑制β－内酰胺酶II、III、IV、V型，对I型酶无效。这就使青霉素类、头孢菌素类的最低抑菌浓度（MIC）明显下降，药物可增效几倍至几十倍，并可使产酶菌株对药物恢复敏感。本类药物单独使用几乎无抗菌作用，与氨苄西林类联合，可使葡萄球菌、卡他球菌、奈瑟球菌、嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、军团菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌以及部分拟杆菌等产酶菌株对药物恢复敏感。与抗假单胞菌青霉素联合，除上述菌株外，还可使嗜麦芽假单胞菌、雷极普鲁威登菌（雷极变形杆菌）、司徒普鲁威登菌、摩根杆菌（摩根变形杆菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、沙门菌、枸橼酸杆菌等产酶菌株对药物恢复敏感，对MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）不起作用。

（四）其他β－内酰胺类

其他β－内酰胺类抗生素还有碳青霉烯类、头孢霉素类、氧头孢烯类和单环β－内酰胺类抗生素。这些抗生素在化学结构中虽有β－内酰胺类环，但无青霉素类和头孢菌类的基本结构。

1.碳青霉烯类

碳青霉烯类是具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、对β－内酰胺酶高度稳定而本身又抑制β－内酰胺酶活性的抗生素。常用药品主要有：亚胺硫霉素、美洛培南。

2.头孢霉素类

头孢霉素类自链霉菌获得，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对β－内酰胺酶稳定。常用药物主要有：头孢美唑、头孢西丁；两者抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相似，用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔及软组织感染。头孢西丁还对厌氧菌有良好作用，适用于腹腔、妇科及盆腔等需氧菌与厌氧菌的混合感染。不良反应与头孢菌素类抗生素相仿。

3.氧头孢烯类

本类抗生素为广谱抗生素，对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。常用药品主要有：拉氧头孢、氟氧头孢；主要用于敏感菌所致的呼吸和泌尿系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染、脑膜炎、子宫附件炎等。

4.单环β－内酰胺类

常用药品主要有：氨曲南。氨曲南是第一个人工合成的单环β－内酰胺类抗生素，对需氧的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用，并具有耐酶、低毒、体内分布广、与青霉素无交叉过敏的特点，可用于青霉素过敏的患者或作为氨基糖苷类抗菌药的替代品。常用于大肠埃希菌、沙雷氏菌、克氏杆菌及铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路感染及脑膜炎、败血症等的治疗。不良反应少而轻，偶尔出现皮疹或血清转氨酶升高。

（五）氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）系从放线菌培养液中提取的，是由氨基糖分子非糖部分的苷元结合而成的苷，故称氨基苷，对G^－菌表现为杀菌作用，主要用于治G－菌引起的感染。

1.分类

按照其来源可分为两类：(www.xing528.com)

（1）由链霉菌产生的抗生素①链霉素类：包括链霉素与双氢链霉素；②新霉素类：包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素；③卡那霉素类：包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素以及半合成品地贝卡星（双去氧卡那霉素）和阿米卡星（丁胺卡那霉素）；④核糖霉素等。

（2）由小单孢菌产生的抗生素①庆大霉素；②西索米星（西梭霉素）及半合成品奈替米星；③小诺米星（沙加霉素）等。

2.作用与用途

本类抗生素抗菌谱较广，对G^－菌有杀菌作用，碱性环境下抗菌效力增强，属于繁殖期杀菌剂。对大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等具有高度抗菌活性；对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用。绿脓杆菌只对庆大霉、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中妥布霉素对绿脓作用最强。链霉素主要用于鼠疫杆菌和结核杆菌。

3.不良反应

氨基糖苷类抗生素主要副作用是耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用和过敏反应。耳毒性一方面为前庭功能损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡震颤；另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退或耳聋。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。服用氨基糖苷类抗生素的5％～15％患者几天内出现肾功能失调，但及早停药可以恢复。肾毒性的发生部位为近曲小管上皮细胞，临床可见蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。氨基苷类抗生素的肾毒性不同，依次为新霉素＞庆大霉素＞阿米卡星＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。本类药物还可产生神经肌肉阻滞作用或重症肌无力，这是由于本类药物能与突触前膜上“钙结合部位”结合，从而阻止乙酰胆碱的释放，因为乙酰胆碱的释放需要钙离子的参与。氨基糖苷类药物另外还引起嗜酸性粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也能引起严重过敏性休克。一般而言，链霉素的过敏性休克发生率仅次于青霉素。

二、磺胺类

磺胺类（sulfonamides）为人工合成的防治全身性细菌感染的抗微生物药物，对某些感染性疾病（如流行性脑脊髓膜炎、鼠疫）具有疗效显著，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点。特别是20世纪70年代中期，发现磺胺甲噁唑与增效剂甲氧苄啶联用后疗效明显增强，抗菌谱增大，使磺胺类在治疗某些特定细菌感染中的应用有所增加。

（一）肠道易吸收磺胺

治疗全身感染的磺胺药。本类磺胺药根据半衰期长短分为①短效磺胺（＜10小时）：磺胺异唑（SIZ）；②中效磺胺（10～24小时）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲唑（SMZ）；③长效磺胺（＞24小时）：磺胺多辛（SDM）。因血浓度低，抗菌作用弱，易出现过敏反应，长效磺胺已少用。

（二）肠道难吸收磺胺

治疗肠道感染的磺胺药。口服后吸收甚少，主要在肠道中起制菌作用。常用药品主要有：柳氮磺吡啶（SASP）、磺胺脒（SG）、琥磺噻唑（SST）、酞磺噻唑（PST）、酞磺醋胺（PSA）。

（三）局部外用的皮肤药

多在局部感染时应用，常用药品主要有磺胺米隆、磺胺嘧啶银、磺胺醋酰钠等。

1.磺胺米隆（SML甲磺灭脓）

化学结构与其他磺胺类不同，故不受脓液、坏死组织及对氨苯甲酸的影响。能迅速渗入创面及焦痂，并能促进创面上皮组织增生。抗菌谱广，对多种革兰阳性菌和阴性菌都有效，对铜绿假单胞菌作用较强。适用于烧伤和创伤感染。不良反应有疼痛和烧灼感。大面积创面不可用其盐酸盐，以免吸收产生酸血症。

2.磺胺嘧啶银（SD－Ag）

磺胺嘧啶银抗菌谱广，特别是对铜绿假单胞菌作用强大，局部外用除杀菌作用外有收敛和促进创面愈合效果。

3.磺胺醋酰（SA）

磺胺醋酰钠的水溶液溶解度高、穿透力强，其10％～30％的水溶液接近中性.作为滴眼剂局部应用几乎无刺激性。常用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼等眼科疾病。

三、甲氧苄啶类

甲氧苄啶（TMP）有较强的抗菌作用，单用易引起细菌耐药、最初发现能增强磺胺药的作用、故称磺胺增效剂。后来进一步证明与某些抗生素合用也增效，故称抗菌增效剂。

（一）体内过程

口服吸收迅速而完全，约1～2h达到血药浓度峰值。血浆蛋白结合率约为40％，脂溶性大，易渗入细胞内，分布于全身组织及体液，在肺、肾、痰液及脑脊液中的浓度较高。50％以上以原形白尿中排出，酸性尿中浓度约为血浆的100倍，血浆t_1/2约为10h，与SMZ相似.

（二）作用与用途

TMP的抗菌作用机制是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，从而阻止细菌核酸的合成。与磺胺药合用，可使细菌的叶酸合成代谢遭受双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍甚至数十倍，对某些菌呈现杀菌作用同时二药合用后可减少耐药菌株产生，甚至对已耐药的细菌也可被抑制。

TMP抗菌谱与磺胺药相似，但其抗菌作用较强，对多种G⁺和G^－细菌有效。TMP常与SMZ或SD合用，即复方新诺明片和双嘧啶片。因两者的体内过程和半衰期大致相同，在体内药物浓度始终保持稳定的比例。有利于发挥协同作用。临床用于治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不亚于氨苄西林，TMP可与长效磺胺药合用于耐药的恶性疟的防治。

（三）不良反应

不良反应较少，常用剂量即引起少数病人胃肠道反应，大剂量可引起白细胞、血小板减少及巨幼红细胞贫血，停药后可恢复，严重者可注射四氢叶酸治疗。长期应用时，注意检查血象，妊娠早期妇女忌用。

四、硝基呋喃类

硝基呋喃类（nitrofurans）为合成抗菌药，常用药品主要有：呋喃妥因、呋喃唑酮及呋喃西林。它们的特点是：抗菌谱广，体外对革兰阴性和阳性都有杀菌作用。但对绿脓杆菌抗菌效力差。抑菌或杀菌作用不受脓液和组织分解产物的影响，不易产生耐药性。口服后迅速破坏，部分以原形自尿中排出，故血药浓度低，与磺胺药和抗生素无交叉耐药性，主要用于泌尿道及外用消毒。

五、喹诺酮类

喹诺酮类作用的靶酶是敏感细菌的DNA回旋酶，又称为II型拓扑异构酶。实验证明：在DNA复制的起始阶段它使呈超螺旋状态的DNA松弛和解结，有利于DNA的解链；而在复制的末期DNA回旋酶也促使母链DNA与新合成链的DNA互相缠绕，形成打结或连环。

喹诺酮类药物能与DNA回旋酶亚基A结合，从而抑制DNA回旋酶的切割与联结功能，阻止了DNA的复制，而呈现抗菌作用。

（一）第一代喹诺酮类

只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。常用药品主要有：萘啶酸、吡咯酸等。

（二）第二代喹诺酮类

在抗菌谱方面有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷杆菌也有一定抗菌素。菌素常用药品主要有：吡哌酸、新噁酸和甲氧噁喹酸等。

（三）第三代喹诺酮类

第三代喹诺酮类又称氟喹诺酮类，其化学结构特征是在吡哌酸基础上，6位引入氟，并在其他基团上进行化学结构改造而成，它们的抗菌谱及抗菌活性均优于第一、二代喹诺酮类，具有抗菌谱广、高效、口服、廉价、不良反应少等特点，特别是对绿脓杆菌等厌氧菌有强大抗菌力，受到医药界的重视。常用药品主要有：诺氟沙星（氟哌酸）、培氟沙星（甲氟哌酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、环丙氟沙星（环丙氟哌酸）、伊诺沙星（氟啶酸）。

六、抗结核病药

结核病系由结核杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各组织器官，如肺结核、肾结核、肠结核、骨结核、结核性胸膜炎和脑膜炎等，以肺结核最为常见。

抗结核药能抑制或杀灭结核杆菌，是结核病综合治疗的主要措施之一。按疗效、毒性及临床应用将抗结核病药分为“一线药”和“二线药”两大类。一线药一般为疗效高，不良反应小，患者易接受的常规应用的首选药，常用药品主要有异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等，适用于初治病例。二线药一般疗效较差，毒性较大、价格昂贵，不能作常规用药，仅在一线药物产生耐药或病人不能耐受时，方可选用，常用药品主要有对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、卡那霉素等。

七、抗麻风病药及抗麻风病反应药

麻风病是由麻风杆菌引起的慢性传染病。目前麻风病的治疗仍不理想，麻风病还难以控制。这是因为：麻风杆菌至今还不能体外培养，缺少杀菌作用的药物，常用药物易产生抗药性，药物毒性大，感染的宿主自身的防卫功能不全。目前用于治疗麻风病的药物有多种，其中最常用的氨苯砜（DDS），可作为首选药。此外有利福平、氯法齐明、醋氨苯砜、苯丙砜、硫安布新、沙立度胺、麻风宁等。对所有麻风病患者应联合用药，以减少耐药性及缩短疗程。

八、抗真菌药

真菌所致感染一般分为浅部感染和深部感染两类。浅部感染常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、甲癣、头癣等。浅部真菌感染发病率高，危险性小，常用的治疗药物主要为灰黄霉素，局部应用的咪唑类抗真菌药。深部感染通常由白色念珠菌、新型隐球菌、绿孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低但危害性大，可危及生命。深部真菌感染的常用药品主要为两性霉素B及咪唑类、三唑类抗真菌药等。

九、抗病毒药

病毒是最简单的微生物，分为DNA和RNA病毒，不具有细胞结构，必须寄生在活细胞内才能增殖。增殖过程可分为吸附、穿入与脱壳、生物合成及组装、成熟与释放四个阶段。

凡能阻止病毒增殖过程中任一环节的药物，均可起到防治病毒性疾病的作用。有效的抗病毒药应能深入宿主细胞，抑制病毒复制的同时不损害宿主细胞的功能。现有抗病毒药的选择性不高，多有较大的毒性，临床疗效也不是十分满意。寻找有效的抗病毒药，特别是能杀灭在病毒感染的潜伏期或急性期的病毒而又不损伤宿主细胞的药物仍然是十分艰巨的任务。常用的抗病毒药主要有：金刚烷胺、吗啉胍、碘苷、阿昔洛韦、利巴韦林、更昔洛韦等。