SLE免疫细胞异常应对策略

SLE中致病性自身抗体的合成和分泌由CD4+、CD8+T细胞及双阴性T细胞（CD4-、CD8-）与B细胞相互作用启动。因此，CD8+抑制性T细胞、NK细胞等对B细胞活化的抑制活性均下降。实验证明，活动性SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞不能下调多克隆性IgG和自身抗体的产生，即CD8+T细胞抑制B细胞功能受损，这也许是导致病情迁延的因素之一。

（一）SLE的异常免疫复合物沉积

SLE各受累器官的主要病理特征是炎症，包括血管异常及免疫复合物沉积导致的血管炎。肾脏病变是SLE最具特征性的器官损害。在光镜和荧光显微镜下，肾组织活检见系膜细胞增殖、炎症、基底膜异常及由多种Ig和补体成分组成的免疫复合物沉积。电镜下，在系膜、内皮下或上皮下的基底膜也均可见这种沉积。

多种因素影响肾脏的免疫复合物沉积，包括免疫复合物的大小和所带电荷及抗原大小。肾小球基底膜是肾脏中带负电荷的组织。带负电荷的表面分子，如肝素硫酸蛋白聚糖、层粘连蛋白和集中于肾小球的Ⅳ型胶原，可促进免疫复合物沉积、特别是带正电荷的免疫复合物沉积。抗原的大小和价数影响免疫复合物最终的大小，小分子免疫复合物常包含低价的抗原。小分子容易穿过肾小球毛细血管，进入系膜和内皮下间隙，但也被快速清除。如果抗原价高，会形成网格状结构，易与免疫球蛋白Fc受体结合而被迅速清除。因此，中等大小的免疫复合物最易沉积于肾脏皮质。

狼疮皮肤损伤最初在真皮表皮与基底层或生发层的连结处出现炎症和变性。免疫荧光检测可见IgG和补体颗粒沉积所形成的带状结构，也可见到中、小血管的坏死性血管炎。

其他器官系统受损常表现为非特异性炎症和血管异常，虽然有时病理改变轻微。中枢神经系统皮质受累患者可出现皮质微梗死、存在变性和增殖性改变的血管病变，但炎症和坏死性血管炎很罕见。

与抗磷脂抗体相关的闭塞性血管病是SLE的另一种病理改变。病程持久的SLE患者还有其他一些病理变化，如动脉粥样硬化和由高血压、糖皮质激素及其他药物导致的组织损伤。

SLE患者巨噬细胞清除免疫复合物的能力也下降。这是由于补体受体CR1减少或细胞表面的其他受体功能异常导致。对含IgG2和IgG3复合物的不适当吞噬也会引起清除障碍。研究发现，IgG受体等位基因的多态性与此相关，如FcγR Ⅱ A和FcγR Ⅲ A与IgG2和IgG3 Fc片段结合力降低相关，因此，清除免疫复合物的能力下降。FcγR Ⅱ A和FcγR Ⅲ A的基因型在某些种族与SLE肾损害的易感性相关，如西班牙人、欧洲白种人和韩国人。虽然这种现象在不同种族的患者中并不一致，提示吞噬细胞清除免疫复合物功能缺损是SLE的一个重要发病机制。(www.xing528.com)

（二）SLE自身抗体形成

SLE免疫异常的核心就是自身抗体的产生。这些抗体的靶抗原是细胞核、胞质和细胞表面的多种自身分子。另外，自身抗体可直接抗可溶性分子，如IgG和凝聚因子等。这些自身抗体中，抗核抗体最具有代表性。抗核抗体的抗dsDNA抗体和抗Sm抗体基本很少在其他患者中出现，特别是抗Sm抗体，因此抗dsDNA抗体和抗Sm抗体已被纳入SLE分类标准。Sm抗原是一种小核糖体蛋白，由一组独特的富含尿嘧啶的RNA分子（U1、U2、U4、U5、U6）组成。这些分子结合于核心蛋白和其他与RNA分子相关的蛋白中。抗Sm抗体与小核糖体蛋白（B、B'、D、E）相互作用，而抗dsDNA抗体则与DNA上广泛存在的核酸决定簇相结合。抗DNA抗体滴度随时间和疾病活动性而变化，但抗Sm抗体滴度通常稳定。

抗dsDNA抗体与狼疮肾小球肾炎相关，从活动性狼疮性肾炎患者的肾小球可洗脱出高浓度的抗DNA抗体。抗DNA抗体可诱发正常或重症免疫缺陷小鼠出现肾炎。然而，抗DNA抗体与狼疮性肾炎的相关性并非不变。研究发现，一些活动性肾炎患者的外周血中抗DNA抗体阴性，而一些外周血中持续抗DNA抗体高滴度的患者却未发生肾脏损害。同族型抗DNA抗体与补体结合的能力与肾小球结合而致病的能力存在异质性。只有一些类型的抗DNA抗体能引起狼疮性肾炎。研究显示，抗DNA抗体参与狼疮性肾炎的发生，临床观察到活动性肾炎与抗DNA水平升高及溶血性补体下降相关。另外，抗DNA抗体优先沉积于肾脏。

抗dsDNA抗体可通过多种机制介导狼疮性肾炎。试验显示，一些抗DNA抗体与细胞表面的刷状缘肌球蛋白-1结合进入细胞，并与细胞质内的DNA酶1相互作用，抑制核酸内切酶活性，减少凋亡，从而引起细胞过度增殖和蛋白尿。这些抗体或是转位至核孔，或是经再循环至细胞表面。

另一种方式是抗DNA抗体与肾小球抗原原位结合而不进入细胞内。该抗原可以是肾组织的一部分，也可以是外源性DNA。例如，出现于肾小球基底膜的组蛋白使DNA沉积，组蛋白与肾小球基底膜有高亲和性。另外，肾炎与DNA、抗DNA抗体及补体在肾小球中形成的免疫复合物沉积相关。在体外实验中，研究人员发现，单克隆性抗核抗体与核小体在肾小球基底膜上结合。除了这种含抗DNA抗体的免疫复合物外，其他免疫复合物在血中浓度均低。免疫复合物在原位形成、而不存在于循环中也有其他原因，如抗DNA抗体与经由组蛋白黏附于肾小球基底膜的DNA片段相结合。

虽然一些抗体与SLE某些临床表现相关，如抗核糖体P抗体与精神病相关，抗SSA抗体与先天性心脏传导阻滞及亚急性皮肤狼疮相关，但目前尚未对这些抗体的致病性进行深入研究。除狼疮性肾炎外的临床表现机制尚不清楚，研究人员表示，导致补体激活的抗原抗体免疫复合物在相关部位沉积可能是致病的主要机制，还可能与抗靶组织抗体直接介导的损伤和细胞介导的细胞毒作用有关。