性别、性激素对系统性红斑狼疮的影响

以往对动物和人的研究证实女性免疫反应性比男性强。这种免疫反应能力的不同使得女性比男性抵抗感染的能力更强，也可增加女性对一些自身免疫性疾病的易感性，如甲状腺炎、Grave病、原发性胆汁性胆管炎、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性硬化症和SLE等。

女性比男性更易患自身免疫病的原因有很多。除了性染色体上的基因差异，性激素也起重要作用。

性激素如雌激素、黄体酮、雄激素和泌乳素等均调控免疫系统中多种细胞的功能。激素微环境的不同、激素与免疫系统相互作用等在一定程度上影响不同性别对自身免疫病的易感性差异。

大量动物和人的研究显示，不同性激素在SLE中的作用迥异。本书仅对人的研究进行综述。

（一）性别差异与SLE

因性别不同而造成免疫反应的差异是女性对SLE易感的原因之一。在所有种族中，SLE的发病均以育龄期女性居多，初发于青春期前及绝经后的较少。另一方面，克氏综合征（染色体XXY型）患者以高促性腺激素、男性乳房女性化和睾丸玻璃样变为主要临床表现，这类患者也易患SLE。这提示内源性性激素在诱发SLE方面起一定作用（表2-3）。

表2-3　性激素在SLE发生、发展中作用的临床证据

SLE患者体内雌激素代谢异常。与正常对照组相比，SLE患者组中无论男女，雌酮的16α羟化增强，导致16α羟雌酮水平升高。女性SLE患者的雌三醇水平也升高。16α羟雌酮的代谢产物是很有效的女性激素，对疾病活动度有一定影响。另外，与非亲属健康者相比，SLE患者健康亲属的16α羟雌酮水平升高，提示羟基化作用和活性雌激素代谢产物的产生有遗传基础。

SLE女性患者血浆雄激素水平低，无论疾病活动与否，睾酮、双氢雄酮、去氢表雄酮和硫酸去氢表雄酮水平均低于正常，而男性SLE患者的雌酮水平则较正常男性高。与女性患者相似，男性患者雌酮的16α羟化水平也提高，导致血16α羟雌酮水平升高。另外，一些男性SLE患者可出现功能性低雄激素血症，其血浆睾酮水平低，黄体生成素水平高。在人和动物的研究中发现，去氢表雄酮增强Thl细胞功能，抑制Th2功能，且使抗dsDNA抗体产生减少。一项涉及近200例SLE患者的大型多中心研究显示，去氢表雄酮治疗轻中度女性SLE患者有效。

虽然目前尚不清楚SLE患者雌激素代谢异常和低雄激素血症究竟是病因还是导致疾病的结果，但多种性激素水平异常可促进有遗传易感性的人群发病或使病情加重。2项大型的流行病学研究发现，与从未口服避孕药和接受外源性雌激素作为激素替代治疗的受试者相比，服用这些药物的女性患SLE的相对风险升高1.9～2.1倍。一个小样本病例对照研究显示，接受雌激素替代治疗2年以上的女性患SLE或盘状狼疮的相对风险较未服药者增加约2倍。

以上是雌激素可能影响人类SLE活动性的部分证据。以口服避孕药和激素替代治疗的方式应用外源性雌激素可能诱发SLE或使病情加重。SLE的复发易出现在激素水平变化快的阶段。虽然妊娠是否与SLE恶化相关的研究结论并不一致，但在妊娠期间和产后SLE病情活动很常见。

低水平内源性雌激素与SLE的预后密切相关。发病年龄在50岁以后的晚发SLE，其疾病进程温和，严重脏器损害少。另外，SLE患者绝经后病情趋于稳定，目前尚不清楚这是否与年龄增长或停经相关。一项纳入168例女性SLE患者的研究显示，起病时雌激素水平高的患者死亡相对风险是雌激素水平低的患者的4.2倍。

综上所述，不同研究得出的结论提示，内源性雌激素水平可影响SLE的发病、脏器受累、病情活动及预后。

（二）雌激素和雄激素在SLE发病中的作用

总的来说，雌激素对体液免疫有刺激作用、雌激素对T细胞有抑制作用，使细胞因子失调，导致TNF-α产生减少和IL-10分泌增加。睾酮与雌激素相反，对B细胞有抑制作用。雌激素对人类免疫功能的主要影响见表2-4。

表2-4　雌激素对免疫功能的影响

除了对T细胞和B细胞的影响外，研究显示，在体外实验中，生理水平的雌激素如雌三酮（30 ng/ml）可抑制SLE患者外周血单个核细胞的凋亡并降低TNF-α水平，而对正常人无此作用。因此，研究人员推测雌激素可能通过延长自身免疫活性免疫细胞的寿命来加重SLE。

1.雌激素对T细胞的作用

大剂量雌激素可抑制淋巴细胞在各种有丝分裂和抗原刺激下的增殖。研究显示，高浓度17β-雌二醇和长时间低浓度的17β-雌二醇均可以在转录水平抑制活化的外周血T细胞和CD4+T细胞株产生IL-2。雌二醇还能抑制外周血活化T细胞IL-2受体的表达，可能间接启动Th2反应，从而导致B细胞高反应性。研究显示，体外培养的SLE患者外周血T细胞的钙调蛋白mRNA转录可被雌二醇以剂量依赖方式增强。这种现象会出现在正常女性、类风湿关节炎或系统性血管炎等其他疾病的患者中。钙调蛋白是导致T细胞活化的T细胞信号传导系统中的关键酶，提示雌激素依赖的钙调蛋白可能是SLE患者的一个分子标记物。该标记物影响细胞因子基因的调节和SLE患者T细胞与B细胞之间的相互作用。(www.xing528.com)

CD40配体是一种跨膜蛋白。在T细胞以接触依赖方式辅助B细胞抗体产生的过程中，它短暂表达于活化的T细胞表面。CD40配体与抗原呈递细胞上的CD40结合后可产生使B细胞活化和分化的第二信号。

研究显示，女性SLE患者外周血T细胞在2-荧光雌二醇存在的条件下进行培养，细胞表面CD40配体的表达较未加入雌二醇培养时显著增强。而上述现象不会出现在正常女性中。SLE患者的T细胞可能对雌激素的作用更敏感，雌激素增强CD40配体在这些T细胞上的表达可能间接影响B细胞高度活化和SLE的发病。

2.雌激素对B细胞的作用

生理浓度的17β-雌二醇可促进B细胞的分化及体外培养中正常人外周血单个核细胞在丝裂原刺激下产生免疫球蛋白。研究发现，17β-雌二醇可以通过触发B细胞活化和单核细胞产生IL-10而促进SLE患者外周血单个核细胞产生多克隆Ig，包括IgG型抗dsDNA抗体。活动性SLE患者对17β-雌二醇刺激的反应高于病情稳定的患者。

3.雌激素对单核细胞和其他细胞的作用

雌激素可影响单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和内皮细胞的功能。高浓度17β-雌二醇可抑制被脂多糖活化的小鼠脾脏巨噬细胞产生IL-1、IL-6和TNF-α。17β-雌二醇可增加人内皮细胞中E选择素、细胞间黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等黏附分子mRNA的表达。生理浓度的17β-雌二醇可通过活化雌激素受体刺激人单核细胞胞质一氧化氮酶的释放。

研究显示，17β-雌二醇可减少体外培养的SLE患者外周血单个核细胞生成TNF-α。如果细胞取自月经周期正常的患者，这些细胞在雌激素存在的环境下培养，则细胞凋亡明显减少。雌激素诱导外周血单个核细胞凋亡的减少，这可能使SLE患者的自身反应性细胞得以存活。研究证实，SLE患者的单核细胞在17β-雌二醇刺激后产生更多IL-10，而IL-10的升高可进一步刺激B细胞产生自身抗体。

4.雄激素对SLE患者免疫细胞功能的影响

有关雄激素对SLE患者免疫细胞功能影响的研究不多。睾酮以剂量依赖的方式抑制健康男性和女性外周血单个核细胞IgG和IgM的产生。睾酮可减少单核细胞IL-6的分泌，但不直接影响B细胞或T细胞。雄激素还可抑制SLE患者外周血单个核细胞的IgG和IgG型抗dsDNA抗体的产生。雄激素可通过对单核细胞的作用间接影响免疫反应，抑制B细胞的活性。因此，雄激素对B细胞的作用与雌激素相反。雄激素对T细胞的影响复杂，目前的研究尚不深入。

（三）泌乳素对SLE的影响

泌乳素是一种垂体激素，因哺乳和挤压乳房产生，与细胞表面受体结合起作用。泌乳素受体表达于人B细胞、T细胞、单核细胞和自然杀伤细胞，提示该激素具有免疫调节作用。泌乳素诱导淋巴细胞表达IL-2受体，并使SLE患者淋巴细胞合成抗dsDNA抗体增加。同样，在体外用抗泌乳素抗体处理或用溴隐亭治疗使泌乳素水平下降，可抑制T细胞、B细胞对丝裂原刺激的增殖反应。

高泌乳素血症患者即使无自身免疫病也可以产生如抗微粒体和抗甲状腺球蛋白抗体等自身抗体。另外，高泌乳素血症与抗核抗体、抗SSA抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体和抗磷脂抗体等相关。泌乳素是否影响SLE的疾病活动性，目前的研究结论并不一致。

成人及儿童SLE患者中分别有5%和40%抗泌乳素抗体阳性。该抗体的出现与SLE患者高泌乳素水平和高泌乳素血症相关。然而，高泌乳素血症和抗泌乳素抗体之间的相关性尚不清楚。表2-5总结了泌乳素在SLE中的作用。

表2-5　泌乳素在SLE中的作用

（四）性激素、下丘脑垂体肾上腺轴与SLE

下丘脑垂体肾上腺轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）是应激系统的主要组成成分。应激诱导的糖皮质激素水平升高在预防自身反应性或不受限制扩大的免疫应答所导致的自身组织损伤和自身免疫病中起重要作用。糖皮质激素是最强的内源性抗炎药和免疫抑制剂，可干扰免疫和炎症反应的任意环节。研究发现，生理水平的糖皮质激素主要起免疫调节作用，而非单纯的免疫抑制作用，使细胞因子的产生从主要为促炎性Th1型细胞因子（IL-2和IFN-γ）向抗炎Th2型细胞因子（IL-4和IL-10）转换。

应激性激素应答缺乏或过度均会导致疾病。HPA过度活化将增加对感染的易感性，而HPA异常激活会增加对炎症性自身免疫性疾病及过敏性疾病的易感性。

性激素在SLE发病机制中的作用是错综复杂的。性激素（如雌激素和雄激素）对免疫系统的作用不同，HPA对炎性应激敏感性的性别差异能部分解释免疫系统的性别差异和女性易患自身免疫病的原因。性激素在SLE发病机制中可能不是直接致病因素，但不同的下丘脑垂体轴激素和性激素水平可能为易感者发病提供了内源性环境。性激素水平的改变以及一些尚未明确的环境因素，可能导致某种亚型的SLE患者疾病复发，这可以解释SLE的病情活动。