随着年龄的增长,海马中神经元的损失增加,神经源性功能下降,这可能是因为随着年龄的增长,大脑结构中神经血管和炎症发生了变化。Zhang报告了与6月龄的大鼠相比,35月龄的大鼠海马血管变性增加并伴随认知能力下降(Zhang et al.,2012)。此外,在恒河猴中检测到海马血流量的年龄依赖性下降和相关的神经元功能下降,这可以通过即早基因(immediate early genes,IEGs)的表达水平来测定(Small et al.,2004)。还有报道指出,衰老小鼠的神经血管结构恶化,包括基底膜减少和外膜细胞的丢失,可能会损伤血脑屏障(blood-brain barrier,BBB),导致血管渗漏(Soto et al.,2015)。值得注意的是,在人类CA1和DG海马亚区也观察到这种与年龄相关的BBB的破坏,这一现象似乎与年龄相关的海马依赖性认知衰退有关(Montagne et al.,2015)。血脑屏障的破坏以及随之而来的血管渗漏使得神经毒性蛋白进入中枢神经系统,进而导致神经炎症、氧化应激和细胞凋亡,所有这些都与早期神经退行性病变和认知能力下降有关(Enciu et al.,2013)。虽然其他大脑结构在正常老化或轻度认知障碍中相对不受影响,但海马似乎受到了特别的影响,它是第一个在衰老过程中遭受BBB破坏的大脑结构(Montagne et al.,2015)。这种优先影响海马的一个解释是海马可能更易受到导致内皮功能障碍的病理事件的影响,例如糖皮质激素浓度的增加(Ekstrand et al.,2008)或β淀粉样蛋白(Aβ)的积聚(Iadecola,2015)。
随着年龄的增长,海马中促炎基因出现了上调(Cribbs et al.,2012)。一种可能解释这种炎症指标上调的机制是小胶质细胞激活和功能障碍的增加,正如在衰老大鼠和人的海马中所见(Griffin et al.,2006)。海马中存在高浓度的小胶质细胞,尽管它们在先天免疫系统中发挥着关键作用,但它们也可能导致过度或慢性神经炎症以及随之而来的神经元损伤(Von Bernhardi et al.,2010)。因此,随着年龄的增长,海马内的小胶质细胞功能障碍以及促炎介质(如TNF-α、IL-6和IL-1β)的增加可能导致年龄依赖性认知功能下降。(www.xing528.com)
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