海马体积随年龄增长而减小的原因之一可能是在衰老过程中此脑结构中的神经元凋亡。与年龄增长导致海马萎缩的观点一致，与7月龄的小鼠相比，25月龄的雌性小鼠海马中的Neu N阳性的神经元和非神经元细胞数量均显著减少（Fu et al.，2015）。同样，人类海马的神经元代谢产物N-乙酰天冬氨酸盐（NAA）水平随着年龄的增长而降低（Driscoll et al.，2003），提示老年人海马神经元缺失。
另一个可能与年龄相关的海马体积减小的替代或补充过程，是随着年龄的增长，神经元产生或神经再生的潜力下降。事实上，海马齿状回的亚颗粒区（subgranular zone，SGZ）是成人大脑中在整个成年阶段有生成新神经元能力的两个区域之一（Lie et al.，2004）。这些新生神经元在SGZ中生成，迁移至DG颗粒细胞层，在DG颗粒细胞层进行树突的树突化（arborization），并融入现有的神经元环路，从而促进海马的功能（Bruel-Jungerman et al.，2007）。近来的一项研究调查了暴露于大气中放射性碳14同位素（C14）水平升高的个体，为人类海马神经元的高度转型提供了进一步的证据。这项研究的结果表明，成年人海马每天能产生大约700个新神经元，与之前在啮齿动物身上的发现相比，数量明显较少，以往报道啮齿动物的大脑可能每天产生近9 000个新神经元（Cameron and Mckay，2001）。然而，要在人类及其他哺乳动物的衰老和成年海马的神经发生之间建立一个明确的关系非常困难，特别是在评估整个人类受试者的这一过程相关方法存在局限性的情况下。
已有研究表明，海马神经发生障碍可对海马依赖的认知过程产生影响，包括记忆巩固和空间学习（Deng et al.，2010）以及情绪行为的调节（Samuels and Hen，2011）。海马神经发生减少可能在衰老过程中发挥作用的假说，通过比较啮齿动物一生中海马干细胞增殖和分化的速度得到了证实。年龄与人的内源性海马神经活动呈负相关（Gil-Mohapel et al.，2013）。Lazic的详细分析表明，大多数情况下与年龄相关的海马神经发生的减少最适合于负指数模型，即在动物的一生中，新生成的细胞相对较少，而这些细胞中只有一部分成为功能性神经元。此外，神经发生率的下降似乎与物种的寿命有关，但与它们的体重或基础代谢率无关（Lazic，2012）。(www.xing528.com)
伴随正常老化过程的海马神经发生的减少可能是由于神经炎症的增加［如高浓度的促炎细胞因子，白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）］，和／或海马星形胶质细胞释放生长因子，如成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、胰岛素生长因子-1（IGF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的减少（Bodles and Barger，2004；Shetty et al.，2005）。值得注意的是，随着年龄的增长，海马神经源性能力的降低似乎也与人类海马依赖性学习和记忆的年龄相关缺陷有关（Driscoll et al.，2006，2003）。事实上，许多研究表明，海马神经发生与学习能力呈正相关（Lemaire et al.，2000；Leuner et al.，2004），而神经源性功能的降低会损害记忆的形成（Jessberger et al.，2009）。此外，研究证明，在成年早期出现的海马神经指数性下降反映在水迷宫学习期间大鼠使用精确空间搜索的策略显著减少，并且随着年龄的增长，动物开始采用不精确的空间策略来弥补这些缺陷（Gil-Mohapel et al.，2013）。
除了成人的海马DG中神经发生减少外，衰老过程还伴随着CA1和CA3亚区的结构改变。各种研究都表明，伴随着衰老，在这些海马亚区的树突分支将减少（Markham et al.，2005），树突形态改变，以及树突棘和突触数量减少（Adams et al.，2008）。更为重要的是，这些结构改变可能产生功能的影响。在衰老的海马中观察到的一些突触缺陷，至少部分可以通过改变几种在突触发生和突触稳定中起关键作用的蛋白质的表达来解释，如突触后密度蛋白95（PSD-95）、突触蛋白I、突触囊泡蛋白以及氨基羟甲基异唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体亚单位（Vanguilder et al.，2010）。
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