太极拳延缓认知衰退研究：脑形态变化与年龄相关

（一）横断面研究

1.人体解剖学研究

对成年个体进行的解剖学研究显示，与增龄有关的大脑结构的改变很多，主要包括脑重量下降，脑体积减小，脑室扩大和脑沟扩张（Skullerud，1985）。镜检可观察到大脑皮质神经元胞体的凋亡（Marner et al.，2003），有髓神经纤维的髓鞘异常（如节段性脱髓鞘，再髓鞘化）（Griffiths et al.，1975；Sharma et al.，1980），神经元的萎缩和畸形（Haug，1985），树突形态的变化（如树突棘数量下降、树突轴缩短，以及树突分支减少等）（Nakamura et al.，1985；Rafols et al.，1989），脂褐素的积累（Terman and Brunk，1998），脑血管的稀疏化（Riddle et al.，2003），突触密度降低（Morrison and Hof，1997），传入神 经阻 滞（Bertoni-Freddari et al.，2002），线粒体损伤的累积（Brunk and Terman，2002），DNA修复能力下降，核DNA受损的神经元无法清除（Rutten et al.，2003）等。衰老对大脑的一些影响是整体性的，影响整个中枢神经系统，但在许多情况下，与年龄相关的差异是有局限的，仅限于特定的区域和皮质（Uylings and de Brabander，2002）。尸检（postmortem，PM）研究的主要优势在于解剖学的精确性，允许人们对大脑进行最详尽的研究。一般来说，PM文献仅限于对医疗资料和行为史不全且无法同时进行评估的人的遗骸进行横断面调查。

2.脑区体积、灰质白质体积和皮质厚度

自磁共振成像（MRI）技术出现以来，健康衰老大脑的颅内体积测量一直在进行。总结这些研究的结果比较困难，因为研究之间的差异显著，不易解释。有文献表明，前额叶皮质比其余皮质更易受到影响（平均体积与年龄的相关性r＝－0.56）。随着年龄的增长，颞叶体积与年龄的相关性有所下降（中值r＝－0.37），顶叶（r＝－0.20）和枕叶（r＝－0.19）皮质的差异性变小（Raz，2004）。此外，海马体积与年龄呈中度负相关，杏仁核、小脑和新纹状体也是如此（相关系数介于－0.30至－0.43之间）。有报道称苍白球（r＝－0.20）、丘脑（r＝－0.28）与年龄相关的差异很小，其中后者的报告高度不一致（Raz，2004；Walhovd et al.，2005）。白质和灰质，随老化的发展其变化趋势呈现明显区别。研究者发现，从儿童期到老年期，灰质体积表现为线性减小的趋势，而白质体积则以另一种趋势改变（Sullivan et al.，2004）。Bartzokis等发现，在大脑老化过程中，白质和灰质的体积呈现不同的变化趋势。新皮质的灰质体积呈线性减小（前额叶的减小程度大于颞叶）趋势，而这两个脑区的白质体积则呈现倒“U”形趋势。研究者采用基于体素的形态测量学（voxel-based methods of digital morphometry，VBM）自动化分析法得到了白质体积随年龄增长，呈倒“U”形变化的结果。此外，该样本还发现了灰质体积随年龄增长而减小的趋势（Good et al.，2001）。在另一项VBM研究中，研究者发现灰质体积随年龄增长显著减小，而白质体积未出现明显的年龄差异（Van Laere and Dierckx，2001）。一项针对600多名健康老年人的研究显示，与体积学文献所描述的萎缩模式相比，萎缩并没有那么集中，且与一些受年龄影响的初级皮质有关（Lamaître et al.，2005）。然而，对14个大脑区域的脑沟形态的测量发现，脑沟宽度和深度会随着年龄的增长而增加，特别是在专门进行多模式处理的皮质区域（Kochunov et al.，2005）。

3.白质显微结构的年龄差异

尽管在成年期的大部分时间里，脑白质总体积保持相对稳定，但也能观察到其微观结构随年龄增长有明显的变化（Kemper，1994）。在T2加权的MRI扫描中，即使是无症状的老年人，白质中也可见多个脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）。WMH的神经病理学基础多种多样，包括神经胶质瘤、神经鞘萎缩和室管膜下心室内膜破裂（De Leeuw et al.，2001）。WMH形成的其他原因包括脑灌注减少以及边界区域的脆弱性增加（Brant-Zawadzki et al.，1987），症状不明显的缺血（Pantoni et al.，1996）。年龄是WMH最可靠的预测因素，但导致脑血管疾病的危险因素，如高血压、短暂缺血发作史、颈动脉粥样硬化、脑静脉胶原增厚、皮质血管密度减少和各种小血管疾病的血液循环标志物也与WMH数增加有关（De Leeuw et al.，2001；Pico et al.，2002）。值得注意的是，抗高血压治疗可以降低但不会消除WMH的风险（Raz et al.，2003a-c）。越来越多的人认识到，WMH并非均匀分布于脑白质中，而是表现出额叶区域更显著的特征（Fazekas et al.，2005），之后随着年龄的增长和影响心血管健康的危险因素的增加，可能逐渐向大脑后部区域发展（Artero et al.，2004）。总之，虽然WMH存在于表面健康的老年人中，但并不完全是良性的。

胼胝体前侧的连合纤维特别容易老化（Meier-Ruge et al.，1992；Sullivan and Pfefferbaum，2003）。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）等新方法，有望为研究与年龄相关的白质微观结构变化提供新的途径（Sullivan and Pfefferbaum，2003）。虽然弥散成像的研究目前仍然很少，但已经有了一些共同的发现。高龄与整个大脑、额叶白质和豆状核的平均弥散系数（average diffusion coefficient，ADC）增加有关，但与顶叶白质、内囊后肢、丘脑和胼胝体无关（Sullivan and Pfefferbaum，2003；Abe et al.，2002；Nusbaum et al.，2001；Rovaris et al.，2003）。纤维完整性的另一个标志——各向异性分数（fractional anisotropy，FA）随着年龄的增长在半卵圆中心和顶叶周围区域、胼胝体膝中降低（Zhang et al.，2005）。胼胝体前部对比后部，额叶白质对比颞叶、顶叶和枕叶白质的，与年龄相关的各向异性下降更大（Head et al.，2004；Salat et al.，2005）。值得注意的是，除了白质中FA的年龄趋势一致外，灰质（尤其是豆状核）FA值随着年龄的增长而增加（Furutani et al.，2005；Zhang et al.，2005）。虽然这些趋势的生物学基础尚不清楚，但它们可能反映了基底神经节的髓鞘损伤和矿化（mineralization）的平行过程。

总的来说，现有的关于白质扩散特性的研究集中在前脑-后脑梯度衰退的概念上，尽管这种梯度可能反映了衰老的病理改变，而不是其正常过程（Artero et al.，2004）。目前，还不清楚基于全脑扩散的白质完整性指数是否大大增加了传统容量法和半定量评价WMH数所提供的信息（Rovaris et al.，2003）。不过，有可能的是，ADC局部的不同或FA的纵向变化比全脑扩散率的测量更有价值（Mascalchi et al.，2003）。

对正常老化大脑的横断面研究支持了差异老化的概念，在这种情况下，皮质联合区比感觉区域更易受衰老的影响。尽管如此，横断面设计仅限于年龄差异的调查，由于可能存在的群体效应和长期趋势，以及不受控制的个体差异，可能会削弱真实年龄效应，因此本质上它无法揭示真正的变化。此外，对横断面结果的解释有几个主要的注意事项。首先，被调查的样本大多是“方便样本”，其人口学和健康相关特征各不相同。虽然活体研究的平均样本量比PM调查的样本量大得多，但按照流行病学标准，样本量仍然很小，无法对人口学的变化和健康变量进行有效的统计控制。其次，样本的年龄组成不同，由于皮质体积的一些区域差异可能会遵循非线性轨迹，年龄分布异常（65岁以上50%）（Salat et al.，2004；Lamaître et al.，2005）可能解释了不同于矩形年龄分布样本的结果模式（Raz et al.，2004a-c）。再次，当“超级健康”的老年人与普通年轻人相比时，年龄的影响可能被低估。此外，在测试时，表面上健康的老年受试者可能存在与年龄相关的临床前症状，这可能会夸大年龄效应的估计（Sliwinski and Buschke，1999）。最后，不同样本的测量方法和感兴趣区（regions of interest，ROIs）的划分是不同的，即使是对于最常测量的大脑结构如海马（Jack et al.，1995），也是不同的。使用基于体素的方法的研究增加了方法的可变性。然而，当方法差异得到控制时，对区域脑容量的年龄差异（不像性别差异和半球不对称）的估计在样本之间是相对稳定的，至少来自相同人群和使用类似方法时是如此（Raz et al.，2004a-c）。纵向研究有望缓解横断面调查的不足。

（二）纵向体积研究

1.内侧颞叶结构

研究人员非常关注内侧颞叶结构，包括海马（hippocampus，HC）和内嗅皮质（entorhinal cortex，EC）。其中一个重要原因是它们被认为是最先发现的、与阿尔茨海默病病理特征相关的病灶（Braak and Braak，1991）。此外，EC的改变更易发生在那些生前有认知损伤的人的身上（Kordower et al.，2001；Price et al.，2001）。相比之下，正常老化对EC体积的影响可以忽略不计（Insausti et al.，1998），尽管存在一些独立的PM样本，如在EC的II板层内可以观察到相当多的与衰老相关的神经元凋亡（Simic et al.，2005；Merrill et al.，2000）。而海马体积减小是AD以及非痴呆个体AD型病理表现很好的预测指标（Laakso et al.，2000），而对EC体积的比较更适合把正常老化的个体从轻度认知损伤的个体中鉴别出来（Killiany et al.，2002）。(www.xing528.com)

纵向研究结果表明，HC的体积以每年1.23%的速度减小（Raz，2004）。较年轻和较健康的受试者表现出HC的体积缩小速度较慢的趋势（每年低于1%），而在70岁及以上的非痴呆成年人中，其每年体积减小幅度约为1.7%。样本内比较显示，即使在非常健康的人群中，年龄较大的受试者的HC的体积减小率也是年轻受试者的2倍以上（Liu et al.，2003；Raz et al.，2004a-c）。这些差异与几个横断面样本中年龄与HC体积非线性关系的报道预期一致（Raz et al.，2004a-c；Fjell et al.，2005）。然而，这些比率远低于AD中观察到的3%～4%的年减小率（Jack et al.，2000），并且几乎比AD基因易感人群HC体积的减小少一个数量级，后者每年达到约8%（Fox et al.，1996）。虽然HC的纵向体积减小看起来相当大，但结果必须限定高血压等病理因素和其他脑血管危险因素对HC体积下降的显著加速作用。

只有少数的纵向研究考查了健康成年人EC体积的变化。海马旁回（包括EC）的体积显著减小最早是在一个健康脑衰老的纵向研究中观察到的（Kaye et al.，1997）。在两个仅限于老年人的小样本中，EC体积显著减小（每年1.4%和2.6%）（Cardenas et al.，2003；Du et al.，2003）。两个年龄范围更广的研究，其结果相互冲突。在一个平均年龄为46岁的小样本中，EC体积每年减小1.6%，HC体积未发现变化（Schott et al.，2003）。在间隔5年测量健康成年人HC和EC体积的更大样本中，研究人员观察到一种不同的模式（Raz et al.，2005）。HC体积的显著减小伴随着EC体积最小限度的减小。有趣的是，这两种结构的衰退速度都随着年龄的增长而加快，HC的衰退速度更快。年轻的受试者（年龄在50岁以下）没有发现EC体积减小，只有轻微的HC体积减小；而年长的受试者EC体积减小大约和年轻人HC减小的幅度相近（大约每年0.5%）。一项对健康成人内侧颞叶区域血流动力学特性的研究显示，两个海马区域（下托和齿状回）都呈现了随增龄而体积显著减小的模式，而EC中没有年龄相关性差异（Small et al.，2000）。值得注意的是，在这项研究中，只在年龄最大的参与者（70～88岁）中观察到EC的基础代谢显著下降。然而，必须注意的是，EC体积的减小似乎与HC体积减小中起重要作用的血管病理因素无关（Du et al.，2006）。

2.小脑及其他后脑结构

四项纵向研究（Raz，2004）考查了小脑体积的变化，其中一篇研究测量了小脑蚓部和腹侧脑桥体积变化的纵向过程。所有的研究都严格控制了年轻人和老年人的年龄范围。有研究结果表明，所有后脑结构，其体积都会随着老化而减小。但是，各种结构的体积减小率不同。小脑半球的年减小率略大于小脑蚓部，而脑桥前侧最低（Raz et al.，2003a-c）。

3.纹状体核团

纹状体，虽然它在运动控制和学习中具有重要性（Alheid et al.，1990；Nakamura et al.，2001），但在老龄化的纵向研究中受到的关注相对较少。大多数现有的研究仅限于年轻人的小样本和短期随访（Raz et al.，2003a-c）。在年轻人中，研究结果喜忧参半。部分研究显示尾状核明显萎缩，即使在相对年轻的年龄，每年萎缩也超过1%。研究者对53名年龄在20～77岁之间的健康成人进行了5年的随访，发现他们所有纹状体核团的体积均随老化呈线性下降。然而，不同核团的体积下降的速度各不相同，尾状核的下降速度最快（每年0.83%），壳核和苍白球的下降速度较慢（分别为0.73%和0.51%）。观察到的纹状体的体积减小呈线性，与年龄无关。年轻人纹状体核团体积减小的速度与老年人大致相同。这些发现与药理学、神经影像学结果一致，表明纹状体和前额皮质中多巴胺能（DA）活性的显著下降（Bäckman and Farde，2004；Erixon-Lindroth et al.，2005）。

4.脑室系统

脑室的神经解剖结构不如脑实质稳定。大脑和脑室的全面测量可以以极高的可靠性和高度的自动化来完成。因此，在许多有关衰老的神经解剖学研究中，人们常用脑室和全脑体积作为大脑改变的指标。在所有的研究中，对脑室的测量显示，脑室系统的容积以平均每年2.9%的脑室扩张率增长（Raz，2004）。随着年龄的增长，脑室的扩张速度可能加快。5项针对老年受试者的研究（Hu et al.，2001；Mueller et al.，1998；Resnick et al.，2003；Sullivan et al.，2002；Tang et al.，2001）表明，脑室扩张速度平均年增长率为4.25%（2.90%～5.56%），而在由年轻受试者组成的4个样本中（Cahn et al.，2002；DeLisi et al.，1997；Ho et al.，2003；Saijo et al.，2002），脑室扩张速度平均仅为每年0.43%。此外，至少有一项研究（Scahill et al.，2003）报告了与年龄相关的脑室扩张显著加速，但没有提供百分比（Raz，2006）。

当涉及与年龄相关的变化时，脑实质的总体积虽然呈现与脑室体积相似的总体指标，但表现很不同。与年龄相关的脑室扩大相比，脑实质萎缩较小。在13项研究中（Raz，2004），中值仅为每年0.18%。尽管如此，与进展性脑室扩大一样，脑实质萎缩率随着年龄的增长而加速，尽管对于年龄最大的受试者来说，整体萎缩的幅度也很小（每年0.35%）。值得注意的是，在两项分别考虑灰质和白质的研究中，研究者观察到了更显著的体积减小。其中一项研究发现，老年人的灰质和白质会显著减小，分别为每年1.17%和2.52%（Thompson et al.，2003）。另一项研究显示，灰质体积的缩小速度比全脑脑实质的缩小快得多，0.90%vs.0.20%，前者速度是后者的4倍多（Cardenas et al.，2003）。巧的是，脑实质体积的年平均减小率与PM样本中估计的每年0.18%的新皮质神经元凋亡率相差不大（Pakkenberg and Gundersen，1997）。必须指出的是，研究所观察到的脑皮质缩小的差异模式并不是老年人所特有的；在较年轻的个体中，前额叶和顶叶（不包括枕叶）的灰质体积在青少年早期至成年早期也会下降（Giedd et al.，1999）。

与灰质相比，一些横断面比较表明，在年龄范围较广的样本中，白质衰老遵循非线性过程（Bartzokis et al.，2001；Raz et al.，2005）。在由年龄非常大的参与者组成的样本中，通常会发现与年龄相关的白质体积的显著差异（Salat et al.，1999）。此外，在对健康成年人进行的超过5年的纵向研究中，研究者观察到显著的年龄与时间的相互作用（Raz et al.，2005），这表明白质收缩的大小与年龄有关。从生命的第五个十年开始，健康的成年人表现出脑白质体积明显的萎缩，而年轻的成年人则相反，显示出无变化。在一项关于正常发育的纵向研究中，研究者观察到儿童期和成年早期白质体积稳步增加的模式（Giedd et al.，1999）。因此，白质的体积，尤其是前额叶区域的白质体积遵循一个非线性的纵向过程，从出生到青年阶段呈线性增长，中年期趋于平稳，随后几年急剧下降（Raz et al.，2005）。

综上所述，对衰退的神经解剖横断面和纵向的体积研究表明，随着年龄的增长，大脑内部脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）填充的空腔存在明显的加速扩张现象，脑实质出现轻度收缩，脑白质病变也在不断增加。关联皮质、新纹状体、海马和小脑，以及连接这些区域的深部白质束，比主要感觉皮质、内嗅皮质、古鸵鸟体、脑桥和相关的白质通路对衰老似乎更为敏感。这些结构变化的细胞和代谢有怎样的相关性？它们在体内可以观察到吗？到目前为止，利用磁共振波谱（magnetic resonance spectrum，MRS）对其进行的研究不多。