液晶技术促进多肽透皮吸收

在透皮吸收系统中，皮肤的角质层只允许脂溶性小分子、非极性物质通过，而大部分多肽属于水溶性大分子，一般情况下很难通过皮肤的角质层，这就阻碍了多肽类化妆品的透皮吸收。一旦角质层的保护功能丧失，大量的水溶性、非电解质分子会以上千倍的速度扩散入体循环，所以促进功效性物质的透皮吸收主要是要减少这一屏障层的阻碍。

为增加皮肤对多肽类化妆品的通透性，相关研究应用了多种技术，这些研究主要集中在促渗透剂的选用及经皮传输系统的开发，根据原理可大致将这些技术分为生物技术、化学技术和物理技术等。

（一）促渗透剂

目前广泛使用的是化学合成促渗透剂，如表面活性剂、醇类、有机酸、二甲基亚砜、油酸、丙二酸等。也有相关研究报道薄荷成分（薄荷醇、薄荷酮）、樟脑、冰片、小豆蔻、丁香等中药促渗透剂具有一定的促渗透作用，桉叶油中的桉叶素也是一种强大的促渗透剂。但上述促渗透剂单独使用对于提高多肽和蛋白类的皮肤通透率作用并不理想。复合促渗透剂是当前研究的热点，它既有不同化学促渗透剂之间的复配，不同中药促渗透剂之间的复配，也有化学促渗透剂与中药促渗透剂的合用，从而可取得采用单一促渗透剂无法达到的效果。

（二）微乳技术

微乳液是指粒径在10～100 nm 的两种或两种以上互不相溶溶液的透明分散体系，是热力学稳定的透明溶液。由于微乳液的粒子细小，容易渗入皮肤，与普通乳液相比，其界面张力小，通常可达到10-6～10-2 mN/m，具有非常强的乳化和增溶能力，可以通过微乳液的增溶性提高功效成分的稳定性和效力。微乳液在化妆品中的应用较重要的一个方面是香精和精油的加溶。此外，多重乳液（W/O/W和O/W/O）也被认为是一种理想的化妆品体系，它可同时包裹多种有效成分，对皮肤温和，是功能性和美容性兼有的分散体系。但是，由于多重乳液固有的复杂性，并未得到广泛应用。

（三）脂质体技术和结构改造

脂质体（liposome）是一种人工制备的类脂质空心小球，由一个或多个酷似细胞膜的类脂双分子层包裹着水相介质组成，最初是1965 年英国学者Banyhanm 和Standish 将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。类脂是一种天然表面活性剂，具有独特的亲水亲油结构。例如卵磷脂，分散在水中时会自发地形成空心的双层球，两性分子的亲水基定向地指向空心双层球的内部和其外表层，亲油基则指向双层结构的中间部分，在球的内部包封亲水的活性成分，而在双层膜的中间则可包封亲油的活性成分（图4-2）。不同的表面活性剂和不同的制备方法可以制成大小不同的脂质体。

针对多肽类的亲水性，还可以利用脂质体（磷脂双分子层包裹）改变其亲水性来增加透皮给药效率。柔性脂质体是一种新型的脂质体，由于加入了一定的表面活性剂，其变形能力增加，能够通过角质层上比自身体积还小的孔道。类似的还有传递体和乙醇脂质体，柔性的乙醇脂质体能够变形，透过紊乱的角质层的脂双层，通过皮肤通道。

脂质体在结构上类似于人体细胞，对人体细胞具有高度亲和性。它可以软化角质，使包封物到达作用的部位，并能在皮肤表面形成保护膜，保湿润肤。目前，采用脂质体包埋活性物的上市产品主要有β-胡萝卜素、黄酮类、超氧化物歧化酶（SOD）、辅酶Q10 和维生素E 及其衍生物等。

此外，通过结构改造，给肽类增加一个亲油基团，可以使多肽更加亲肤。比如多肽类化妆品成分表中常见的“棕榈酰”“乙酰基”，就是使用亲油基团打头阵，“骗过”皮肤角质层细胞，让角质层细胞以为是同一阵营的“小伙伴”，从而开启绿灯让它们进入皮肤。

（四）纳米技术

图4-2　脂质体结构图

研究表明，相对分子质量在100～800，熔点低于85 ℃的物质，都有较大的透皮速率。纳米微粒凭借其粒径小，比表面积大，表现出独特的性能。采用纳米技术，如纳米微球、纳米钛白粉、固体脂质纳米粒等，对化妆品进行处理，可使活性物质功效得到充分发挥，大大提高化妆品的性能。目前，部分纳米技术在化妆品行业中已得到了广泛应用。

（五）球状液晶

液晶是处于固、汽、液三态之间的第四态新型物质，随着温度的变化可显示出变色效应，液晶技术在美容化妆品中的应用应该是一种不可逆转的趋势。液晶技术是微囊式包覆技术及微毫瞬间吸收技术的结合体。它可以明显改善化妆品的保湿、滋润等基本性能，将活性物质如维生素、抗氧化剂、植物提取酶与液晶复合后加入化妆品中，使用时可使复合物中的活性成分缓慢释放出来，充分被皮肤吸收，从而提高添加剂的功效。

（六）多孔聚合物微球

多孔聚合物微球是一种有特殊表面结构的功能高分子材料，通常可分为纳米级和亚纳米级两大类，按孔形态可分为开孔和闭孔两种。它作为化妆品活性物载体时，可使吸附在其中的活性物在相当长时间内缓慢释放，从而克服在使用初期皮肤表面活性物浓度过高，而后又很快下降的缺点。对于刺激性活性物还可通过低浓度持续释放来降低对皮肤的刺激性，延长作用时间。例如，美国Amcol 公司的Sojka 等开发了一种名为poly-pore 的多孔聚合物微球载体系统，粒径在30 μm左右，可吸附化妆品活性组分，具有缓释活性组分、保护敏感性原料、提高体系稳定性等功能。同时，这种载体还可控制配方的油脂含量及产品黏度，大大增强配方的丰富性，使其产品具有更好的市场卖点。

（七）微胶囊技术(www.xing528.com)

微胶囊技术是用天然或合成的高分子材料将固体或液体的成分包裹在直径为1～5000μm的小胶囊中，然后逐渐地通过某些外部刺激或缓释作用使目的物的功能再次在外部呈现出来，或者依靠囊壁的屏蔽作用起到保护芯材的作用。该技术于20 世纪60 年代开发使用，最初在制药工业中被作为一种新剂型来使用。目前，世界著名化妆品产品中，许多化妆品的添加剂用微胶囊包覆，使产品性能更加优越。例如，法国欧莱雅公司在2003 年授权公开的美国专利US6565886，介绍了一种纳米微胶囊的制造工艺，该纳米微胶囊包括脂质中心和不溶于水的聚己二酸烷烯包膜。Coletica公司（现属Engelhard公司）也曾使用交联蛋白质膜生产纳米微胶囊并用于化妆品。

（八）环糊精

环糊精（cyclodextrin，CD）是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称。日本在环糊精生产与应用方面居世界前列，是环糊精的最大出口国。将功效成分制成β-环糊精包含物，可增加其溶解性能，从而使渗透系数增大，改变其在皮肤内的分配。对于水溶性物质来说，角质层是透皮吸收的一大障碍，利用具有表面活性的烷基化环糊精，可使能量降低，透皮吸收增加。

环糊精作为分子传输介质的优势在于活性物质在环糊精空腔内能够保持原有的形状、尺寸及特性，还能有效阻止活性因子被氧化、光解及热分解，使之更持久地对抗环境条件，提升稳定性。近年来，环糊精作为化妆品配方已广泛应用于护肤霜、乳液、洗发水、牙膏及香水等各类产品中，以提升化妆品在美白、抗衰老、保湿、祛痘、杀菌、防晒等方面的功效。并且环糊精无毒、无过敏反应，可降低被包合物质的刺激性，常用来作为降低皮肤刺激性的化妆品配方。

（九）纳能托

纳能托是汽巴精化公司于1998 年发明的一种新型、稳定的化妆品活性物超微载体，是一种由卵磷脂和辅助表面活性剂，以一定比例组成的单层膜状结构的纳米胶体，平均粒径25 nm。纳能托透过角质层的概率和速率都远远高于普通的脂质体，从而能够使被包覆运载的活性成分到达表皮深层直至在真皮组织中发挥作用。纳能托是现在性能非常好的超微载体，它有可能引发一场外用药物和化妆品的革新。

（十）透皮介导肽

透皮介导肽是一类无需物理方法协助就能打开皮肤屏障，携带大分子物质进入皮肤真皮层的短肽，这类物质均为带有正电荷的长短不等的多肽片段，其中富含精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸残基，二级结构皆具有α螺旋的空间构象。也有学者称这类短肽为蛋白转导域或特洛伊木马肽，目前已有科学家将其应用于基因治疗。透皮介导肽的研究近十年来发展迅速，具有代表性的有TD-1、TAT、ANTP、PEP-1、SPACE、爪蟾抗菌肽等（表4-1）。

表4-1　几种透皮介导肽的作用特点

透皮短肽（transdermal peptide 1，TD-1）是一个具有11 个氨基酸残基的短肽，该短肽能携带蛋白质或药物通过皮肤进入体内，起到治疗作用，实验显示毛囊有可能是该短肽透皮的通道。TD-1 的发现是生物医药领域的重大创新，它是第一个通过噬菌体展示技术发现的透皮增强肽，第一个被证明通过生物学特异机制克服皮肤屏障的短肽，也是第一个能通过透皮给药途径有效携带蛋白质药物透皮的短肽。TD-1 不需要与载荷非共价连接，使用简单，这使它更容易得到广泛应用。

细胞穿膜肽（TAT）是一种具有高度细胞穿透能力的小分子多肽，能转运药物透过皮肤，携带较其本身相对分子质量大20 倍的药物进入细胞，又能促进药物跨膜转运而不会改变转导物质生物活性或造成细胞伤害，作为一种促进药物转运的新型佐剂，在大分子、亲水性分子经皮转运方面具有常规促渗透剂无可比拟的优势。

（十一）物理技术

常用的有微针、超声促渗技术、电致孔技术、离子导入技术等。

1.微针　微针能有效刺穿皮肤的角质层，通过在皮肤表面形成微小通道，药物可到达皮肤指定深度，被吸收进入血液而发挥作用，是一种集透皮贴片与皮下注射双重释药特点于一体的微透皮给药系统。其具有生物利用度高、无损伤性、剂量可控、稳定、无痛感的优点，主要用于大分子物质如蛋白质、核酸、疫苗等的经皮吸收。

2.超声促渗技术　超声促渗技术是利用超声波促进药物经皮肤或者黏膜吸收。目前低频超声促渗技术广泛应用于临床研究。超声促渗技术是一个有前途的无创给药方法，但存在需要超声仪器的辅助和超声对皮肤组织会有损伤的缺点。

3.电致孔技术　电致孔（electroporation）技术是指利用瞬时高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时可逆的亲水通道，从而增加细胞或组织膜的渗透性，以利于透皮给药的一种方法。它扩展了透皮给药的手段，使大分子给药成为可能。这种技术的优点是极大地提高药物流量（超过4 个数量级），作用起效快（与其他透皮给药系统的促渗方法相比较而言），药物转运可控制，能降低对皮肤的刺激性。

4.离子导入技术　离子导入技术（iontophoresis）是利用连续性的直流电流，以同电性相斥的原理，将离子或带电的化学药物驱送至体内的治疗方法，又称为离子电泳法。与被动扩散的亲脂性通道相反，离子导入技术主要给药途径是皮肤附属器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等途径。该技术除了具有一般的透皮给药优势外，还具有操作方便，仅需要调节电场强度就可以满足不同时间的给药剂量要求以及解决个体之间的药动学差异问题等优点。离子导入技术目前已经临床应用于局麻药和抗炎药物的透皮给药。离子导入给药渗透系数与药物相对分子质量的大小成反比，对于相对分子质量较大的多肽或蛋白质单独使用离子导入技术很难达到有效的经皮渗透量，因此近期的研究也多集中于离子导入技术与其他方法联合应用上，如电致孔-离子导入技术、超声-离子导入技术、微针-离子导入技术等，以提高经皮渗透量。

物理技术促透皮吸收在医药领域的研究和应用较广，真正用于化妆品中还比较少，但近年来，随着物理技术研究的深入和技术的完善，相信其在化妆品中的应用会越来越广。