多肽的研究历程：从发现到应用的里程碑

从肽的发现、逐步发展直至形成产业化，已经有一百多年的历史了。生物活性肽——一种被现代生物学界给予极大关注并极力推崇的活性物质，随着研究的逐步深入，它的生理学功能被发现，并得以开发和应用。“肽是生命存在的形式”，近一百年来，有无数科学家及科研工作者矢志不渝地致力于钻研和探索它，并有数十位科学家因此而荣获诺贝尔奖。以下按时间顺序列出一些重大的多肽发展历程。

1902 年，伦敦大学医学院的生理学家Bayliss 和Starling 在动物胃肠里发现了胰泌素，这是人类首次发现多肽物质。

1923 年，加拿大生理学家和医学家Frederick Grant Banting 因提取多肽物质——胰岛素拯救无数糖尿病患者，获得诺贝尔生理学或医学奖。

1931 年，英国生理学家Henry Dale 和学生在研究神经递质的作用时发现一种能刺激小肠收缩的物质，该物质被命名为P 物质。科学家们在随后的研究中亦证实P 物质是广泛分布于脑神经纤维内的一种神经肽，它能兴奋平滑肌，舒张血管，从而降低血压。

1952 年，美国圣路易斯华盛顿大学的Viktor Hamburger 教授和意大利生物学家Rita Levi-Montaleini 在将小鼠的肿瘤细胞植入鸡胚的实验中，发现肿瘤细胞可刺激神经细胞的生长。在进一步的验证试验后，Viktor Hamburger 和Rita Levi-Montaleini 提出该种促进作用是由肿瘤细胞分泌的一种物质所介导，并将该物质称为神经生长因子（nerve growth factor，NGF）。之后，美国生物化学家Stanley Cohen 成功提取并纯化NGF，经鉴定它是一种多肽物质，并进一步提出和证明了NGF 对交感神经和某些感觉神经元的发育是必需的。

20 世纪50 年代末，美国生物化学家Robert Bruce Merrifield 博士首次提出多肽固相合成法（solid phase peptide synthesis，SPPS），并因此于1984 年荣获诺贝尔化学奖。

1964 年，瑞士科学家Monnier 等用低频刺激家兔丘脑腹内侧区，家兔的脑电图呈慢波睡眠，将受刺激的家兔丘脑提取物注入正常家兔体内，可使正常家兔进入睡眠状态，此物质被称为睡眠诱导肽（DSIP）。1977 年，人们提取到该物质的有效成分并鉴定其为一个九肽。DSIP 是一种具有催眠作用且没有副作用的多肽，现已人工合成。在高节律、高度紧张的社会中，睡眠不正常人群范围正在扩大，DSIP 是很好的治疗选择。

1965 年，我国科学家完成了牛结晶胰岛素的合成，这是世界上第一次人工合成多肽类生物活性物质，它标志着中国科学家在蛋白质和多肽合成化学领域已经处于世界领先地位。

1976 年，美籍犹太生物化学家Herber Boyer 博士经过38 年的研究，利用细胞重组技术获得人生长激素（human growth hormone，HGH）。HGH 是一种由人体自身分泌的多肽，参与人体的生长发育和三大物质（蛋白质、脂肪、糖）的代谢。HGH 的主要功能是维持皮肤、体内主要器官及脑组织的正常自疗能力，能够促进氨基酸吸收和蛋白质合成，具有调节人体细胞代谢、增强细胞活性等广泛抗衰老生理功能。

20 世纪70 年代，科学家对神经肽的研究进入高峰，脑啡肽及阿片肽等相继被发现。

1978 年，Genentech（基因泰克）公司的科学家团队利用大肠杆菌表达获得重组人胰岛素。(www.xing528.com)

1982 年，美国FDA 批准世界上第一个基因工程药物——人重组胰岛素Humulin 上市。

1986 年，诺贝尔生理学或医学奖同时授予共同发现神经生长因子（NGF）和表皮生长因子（EGF）的美国生物化学家Stanley Cohen 和意大利女生物学家Rita Levi-Mo ntaleini。

20 世纪90 年代，人类基因组计划启动。随着一个个基因被解密，多肽的研究和应用空前繁荣。基因表达的生命现象都是由蛋白质呈现的，于是科学家们把眼光放在生物工程的另一个庞大的计划上，那就是蛋白质工程，而蛋白质工程从某种意义上来讲即多肽研究。

1990 年，美国威斯康星医学院的Daniel Rudman 博士在《新英格兰医学杂志》上发表震惊医学界的论文“Effects of human growth hormone in men over 60 years old”（人类生长激素在60 岁以上老年人中的应用），该论文正式解释了人类疾病和衰老原因的HGH 理论，首次将活性多肽HGH 运用于抗衰老和疾病预防领域。

1996 年，HGH 经美国FDA 批准长期使用，在临床上应用于抗衰老。

1996 年，中国制药企业三九集团旗下的武汉九生堂生物工程有限公司用生物酶降解全卵蛋白，人工合成世界上第一个小分子活性多肽，即“酶法多肽”，并实现了工业化和产业化。《人民日报》海外版报道了这一消息，震惊了世界。“酶法多肽”的发明人——我国著名多肽科学家邹远东获得联合国“和平使者”称号、“中国专利十佳”发明人称号及中国“发明创业奖”。

1999 年，美国Gunter Blobel 教授发现一类决定蛋白质在细胞间的转移和定位的多肽，这类多肽被称为信号肽，其因此获得诺贝尔生理学或医学奖。

2000 年，瑞典科学家Arvid Carlsson、美国生物医学家Paul Greengard 和奥地利神经科学家Eric R Kandel 研究脑神经信号肽对大脑神经的作用，为精神分裂症和帕金森病提供了重要治疗方法，证实病患的起因是脑部缺少一种称为多巴胺的物质，他们因此获得诺贝尔生理学或医学奖。

2001 年，美国科学家Leland H Hartwell 研究生命能量肽（CDK）对细胞基因周期的控制，获得诺贝尔生理学或医学奖，证实了肽对癌症的作用。

2004 年，瑞典皇家科学院宣布把当年的诺贝尔化学奖授予以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和美国科学家Irwin Rose，以表彰他们共同发现了泛素多肽介导的蛋白质降解。