补充微小RNA治疗宫颈癌效果

除了用于宫颈癌的诊断，改变微小RNA在肿瘤中的表达也可以作为肿瘤的辅助治疗方式。对于在肿瘤组织中高表达的“致癌微小RNA”可以通过补充互补序列或减少微小RNA转录水平的方式逆转其高表达。而对于那些在肿瘤组织中表达减少的“抑癌微小RNA”则可以通过补充该微小RNA来治疗。这些方法的运用都需要合适的合成核酸药物载体。对于目前另一个研究热点siRNA治疗，也需要能够找到类似的合成核酸药物载体。这就是为什么很多药物可以在体外发生作用，而在体内却不能发挥我们希望的作用的原因。我们需要寻找可以稳定存在于体内并发挥作用的合成核酸药物载体。

端肽胶原是一种可以形成Ⅰ型胶原的蛋白。它被认为可以作为潜在的合成核酸药物的载体。这种蛋白可以从小牛真皮中提取、纯化，并用蛋白酶消化以减少其抗原性。端肽胶原可以和合成核酸的药物形成稳定的复合物。该复合物可以被转录进入组织和细胞。对兔子和猴子的动物实验研究发现，这类药物经静脉大剂量给药未发现有毒害的降解产物产生。最近研制出一种包含端肽胶原和miR-143抑制剂的药物，并开始在小鼠模型中静脉给药，进行药物试验。希望该药物可以逆转miR-143促进肿瘤转移的生物学效果。miR-34补充剂也在研制过程中，这类药物也使用了相似的技术。与治疗其他部位的肿瘤相比，需要扩散至脑组织的药物对于载体的要求尤其高，这类载体需要通过血脑屏障。因此，对于这类药物的载体，根据其目的不同、作用组织不同而有不同的要求。

研究证实，在肿瘤组织中有多种微小RNA的表达下调，并认为这种改变和肿瘤的发生发展有关。因此认为补充表达下调的微小RNA，逆转其对靶基因转录的影响，可以发挥对肿瘤的治疗作用。但是在细胞外直接通过补充成熟的微小RNA没有治疗效果，因为成熟的微小RNA不能被mRNA的3’端识别和募集。因此我们需要合成补充的微小RNA是成熟微小RNA的前体，它可以进入细胞，并参与细胞内的一系列生物转化过程，转化为成熟的微小RNA，并被mRNA募集。这种治疗方式有点类似于基因治疗，但是较使用病毒作为载体的基因治疗更安全。因为微小RNA的治疗依赖于其体内的RNA功能，因此这类药物的研制可以参考siRNA药物的研制方法。目前微小RNA补充剂的研制主要采用两种结构类型。一种是釆用Dicer剪切前的单链微小RNA前体，另一种则是双链RNA。后者有点类似于siRNA，其为多个微小RNA前体拼接的长链RNA，去除了前体微小RNA的环状单链发展结构。miR-196a的补充药物就是利用了这种技术研制的。(www.xing528.com)

与siRNA不同，微小RNA的合成不需要与靶基因严格互补。因为一个微小RNA往往有多个靶基因，因此会影响药物作用的特异性，这是研制微小RNA药物的难点之一。但是研究也发现，通常一个微小RNA的多个靶基因均作用于一条信号传导通路，我们可以针对这一点研制微小RNA药物。miR-34的补充药物就是基于这一理论进行研制的。

目前研究最成熟的是Osaki和他的研究团队对于miR-143补充药物的研究。这类药物主要运用于减少骨肉瘤的肺转移。既往的研究发现，miR-143在骨肉瘤合并肺转移的患者中表达明显下调。体外研究也证实了上调miR-143表达水平可以抑制细胞的侵袭转移，但对于细胞的增殖无影响。这一研究结果也在小鼠骨肉瘤模型中得到证实。在体内试验中发现补充miR-143可以治疗骨肉瘤的肺转移病灶，但是对于原发病灶无治疗作用。研究发现补充miR-143后，在原发的骨肉瘤细胞中基质金属蛋白酶表达下调，而这一改变的骨肉瘤的肺转移病灶中表达更明显。因此认为miR-143在骨肉瘤中表达下调，通过上调靶基因基质金属蛋白酶的表达，促进了骨肉瘤的肺转移，补充miR-143可以阻止潜在的肿瘤转移。在宫颈癌的研究中，我们发现miR-143有类似的生物学效应，因此我们有理由认为补充miR-143有利于宫颈癌的治疗。Liu等的研究发现，将miR-143转录进入宫颈癌细胞株Hela可以抑制细胞的增殖，促进细胞的凋亡。而在宫颈癌中，研究发现miR-143的靶细胞不是基质金属蛋白酶，而是Bcl，且对于miR-143的补充可以抑制宫颈癌的发展。