微小RNA在乳腺癌发展中的作用

1. 具有促癌作用的微小RNA

Zhang等证实，miR-155的靶基因是肿瘤蛋白53诱导核蛋白1（Tp53INP1），Tp53INP1是一种通过抑制细胞增殖、促进凋亡的蛋白。MiR-155直接与其3’-UTR区结合，使Tp53INP1表达减少，从而抑制癌细胞分化周期G1期的停滞，促进癌细胞增殖分化。同时caspase-3、caspase-8、caspase-9和p21蛋白表达明显增加，表明细胞周期凋亡相关蛋白与Tp53INP1有一定关联。miR-21研究表明，miR-21促进平滑肌肌动蛋白（a-SMA）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、基质细胞源性细胞因子（SDF-1）表达增加，即miR-21通过Smad-7和PTEN途径诱导成肌纤维细胞分化，促进癌细胞分裂、增殖。Li等发现，转移率高的乳腺癌中miR-21的表达明显高于转移率低的乳腺癌，此时金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-3）表达趋势恰好相反，因此miR-21通过调节TIMP-3的表达促进乳腺癌的转移。

2. 具有抑癌作用的微小RNA

miR-34家族包括3个同源微小RNA（miR-34a、miR-34b、miR-34c），对于多种癌症，如肺癌、胰腺癌、乳腺癌等，miR-34家族均起到肿瘤抑制作用。最新研究表明，miR-34c抑制乳腺癌细胞增殖生长率约为50%。与对照组相比，miR-34c过表达诱使癌细胞分化周期停滞于G2/M期，即处于G2/M期细胞增多、处于G1期细胞明显减少、处于sub-G1期细胞明显增多。细胞分裂周期蛋白23（CDC23）是细胞分裂周期G2期向M期转变必不可少的一种蛋白，从基因水平上CDC23是miR-34c直接作用位点，miR-34c通过与CDC23 3’-UTR结合，使CDC23从蛋白和基因水平上均表达减少，抑制细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、周期蛋白依赖性蛋白激酶4（CDK4）、CDK6蛋白和基因水平的表达。(www.xing528.com)

Hu等证实，miR-99a的过表达通过诱导细胞分化周期停滞于sub-G1期而降低细胞活力，促进细胞死亡，阻止肿瘤形成。作为miR-99a靶基因，过表达miR-99a使哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其下游磷酸化蛋白（p-4E-BP1、P-S6K1）表达减少，mTOR与miR-99a的表达成对应关系，miR-99a 过表达导致mTOR表达减少，抑制细胞活力，促进细胞死亡。

CDK8是miR-26b靶基因，CDK8 3’-UTR与miR-26b 拟似物结合，荧光活力显著降低。有研究表明，CDK8是多种癌症的促癌基因，因此过表达miR-26b使CDK8基因及蛋白水平表达减少，促进细胞分化周期停滞于G0/G1期，抑制癌细胞增殖。