非编码RNA与膀胱癌中的异常表达微小RNA成果

1. miR-34a与miR-449a

miR-34a由人染色体1p36单独表达，它与由人染色体11q23的miR-34b和miR-34c有相似的碱基序列，共同组成miR-34家族。在人体中，miR-34a的表达远高于miR-34b/c。有研究报道，miR-34a是p53信号通路的重要协同分子，对p53信号通路起调控作用，能独立完成对下游通路的周期及凋亡蛋白的表达调控。miR-34a在非小细胞肺癌、胰腺癌等肿瘤中表达下调，并且miR-34a的表达下调与肿瘤的发生发展及肿瘤细胞的增殖密切相关，并且miR-34a表达水平低的患者预后比较差。miR-34a在膀胱癌组织中的表达较癌旁组织及正常膀胱组织要低，且这种低表达与肿瘤的恶性程度及肿瘤大小呈负相关。

有研究表明通过将miR-34a过表达转染膀胱癌细胞株T24，可以抑制细胞增殖。另有研究证实在体外miR-34可以抑制胰腺癌干细胞的增殖与更新，而在体内研究中，miR-34有抑制肿瘤发生的作用。Vinall等发现化疗敏感性差的患者中膀胱癌组织的miR-34a表达也明显下降，但由于样本量小，研究结果未能产生统计学上的差异。在体外研究中发现miR-34a过表达转让膀胱癌细胞株T24后可以增加细胞对顺铂的敏感性。

miR-449a拥有与miR-34a相似的碱基序列，所以其同属一个家族，在功能上亦存在相似性。miR-449a可作用于多个靶mRNA，对CDK6、HDAC1、CDC25A等蛋白进行调控，对肺癌、前列腺癌、膀胱癌的增殖有抑制作用。miR-449a可以诱导膀胱癌细胞株T24和细胞株5637发生周期阻滞通过调节口袋蛋白p130。

2. miR-143与miR-145

miR-143与miR-145属于同一个微小RNA簇，有多个研究证实miR-143与miR-145在膀胱尿路上皮细胞癌变的早期出现缺失。经由生物信息学与荧光素酶报告系统的研究，已经确定的miR-143与miR-145的靶点有ERK5、FSCNI、KRAS、PAI-1等。FSCNI能编码一种55kDa分子质量的细胞骨架蛋白，这种细胞骨架蛋白能与F-肌动蛋白结合，与细胞伪足细胞膜皱裙的形成有关，并参与到细胞的运动与迁徙。KRAS，ERK5与膀胱癌细胞的增殖作用密切联系。PAI-1参与纤溶酶原系统，与肿瘤细胞的侵袭性有关。综合上述miR-143与miR-145和可以通过以上蛋白发挥调控作用，调控膀胱癌的侵袭与增殖。(www.xing528.com)

3. miR-141与miR-200a/b/c

miR-141同miR-200a/b/c均属于miR-200家族，位于人染色体12p13.31。Zhang等研究使用微小RNA芯片检测，将膀胱癌组织与癌旁组织比较，miR-141与miR-200c均表达上调，但在低级别的膀胱癌中miR-141与miR-200c上调更为明显。在恶性程度低的膀胱癌细胞株5637与恶性程度较高的T24、J82中，miR-141与miR-200c均在膀胱癌细胞株5637中更加明显的上调。研究者估计miR-141与miR-200c参与了膀胱癌的进展。Wszolek等研究发现在不同级别的膀胱癌组织对比研究中，miR-200a/b/c在侵袭性更强的膀胱癌中显著的低表达，膀胱癌肿瘤特异性生存率与miR-200c的低表达呈正相关。研究证实，在膀胱癌中miR-200对肿瘤细胞EMT（上皮到间质化转化）起调节作用。miR-200启动子的甲基化与miR-200的表达随着膀胱癌的进展逐渐下调有密切关系。

4. miR-195

miR-195是近年来发现的具有抑癌作用的微小RNA。定位于人染色体17p13.1。研究证实miR-195实在多种肿瘤中低表达。在膀胱癌中，有研究证实miR-195能够下调膀胱癌T24细胞中的CDK6、CDK4、E2F3、Cyclin D1，从而抑制膀胱癌细胞株T24细胞的增殖。其中CDK4最为重要。Fei等研究发现miR-195-5p能够抑制GLUT3表达来影响膀胱癌细胞株T24细胞的糖摄取，进而影响T24细胞的增殖。因为人染色体17p13.1位于肿瘤常产生杂合性缺失的染色体区域，所以可能miR-195在肿瘤中的低表达与基因的杂合性缺失或者表观遗传学修饰相关。