微小RNA与肾癌信号通路的关联

1. 基因VHL的失活导致缺氧诱导因子HIF-1的异常活化，进而导致肿瘤的发生

Chow等通过基因预测网站研究已报道的在肾透明细胞癌中具有明显表达差异微小RNA，发现许多微小RNA与VHL/HIF-1信号通路中的相关基因表达调控相关。这些基因包括VHL、HIF-1α、HIF-1β、血管内皮生长因子VEGF及编码脯氨酸羟化酶的基因（如EGLN1）。Valera等报道发现，miR-17-92家族中miR-92与VHL表达呈负相关，miR-92在肾透明细胞癌进展中具有重要作用。其研究结果表明某些微小RNA的过表达可导致VHL失活，活化HIF-1转录过程。

Neal等对比了VHL野生型（VHL未失活，HIF-1α未异常活化）与VHL突变型（VHL失活致HIF-1α异常活化）肾透明细胞癌患者中微小RNA的表达水平，发现VHL突变型患者中，miR-720、miR-31、miR-663 和miR-21表达水平下降，miR-210、miR-155、miR-193b、miR-17-92家族、miR-18a和miR-20a表达上升。其中miR-210、miR-155的改变主要是由于VHL失活导致HIF-1异常活化所致，但该研究未证实其他微小RNA与HIF-1异常活化是否有关。

有文献报道在肾癌细胞系中上调miR-138能抑制HIF-1α的表达；另有学者发现抑制miR-30-2-3p/30a-3p的表达能使HIF-2α的表达量上升。HIF-1α 和HIF-2α均能与HIF-1β结合成二聚体，发挥转录因子的作用，从而提高特定原癌基因的表达。(www.xing528.com)

2.2 抑制雷帕霉素靶蛋白信号通路可影响肾癌

肿瘤细胞自噬、肿瘤细胞增殖及HIF-1α形成过程，进而抑制肿瘤进展，如miR-99a直接抑制mTOR翻译过程促使肾癌发生。有研究发现，miR-21在肾癌中表达量增高，阻断抑癌基因PTEN转录后翻译，导致磷脂酰肌醇3-激酶表达量增加，并经磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B信号转导通路促进肾肿瘤的增殖和转移。

肾细胞癌发生过程中，除了与抑癌基因PTEN互补结合外，miR-21还能抑制凋亡相关蛋白4抗体翻译，增强苏氨酸蛋白激酶的磷酸化作用，诱导mTOR信号转导通路。