微小RNA：肺癌预后新指标

肿瘤的预后由多种因素决定，准确的判断预后对于临床治疗具有重要的指导意义。如果判断预后较差，就应该采取积极的治疗措施，相反预后较好的就应该避免过度的治疗。以往的研究认为，与肺癌预后有关的因素有年龄、吸烟史、TNM分期、肿瘤的病理类型、肿瘤的分化程度、治疗方式的选择、淋巴结转移等。近年来，越来越多的学者对微小RNAs作为肿瘤预后的预测因子进行了大量研究，证明微小RNA可以作为肺癌预后判断指标，而且是独立的预后因素。Yan等发现乳腺癌细胞中微小RNA-21的表达水平显著上调，并且其过度表达与乳腺癌肿瘤晚期、淋巴结转移和病人的预后不良有关。而Mary Dillhoff等在研究胰腺癌细胞miRNA-21表达时发现, 虽然miRNA-21的表达情况同胰腺肿瘤的大小、分化、结节状态或者肿瘤分期无关，但却与无结节患者的存活率呈负相关, miRNA-21表达显著升高的患者，其存活率明显降低。通过研究和分析微小RNA的表达情况，同样可用于肺癌患者的预后判断。Markou等应用RT-PCR技术分析48例肺癌患者miRNA-21和miRNA-205的表达与预后之间的关系，发现miRNA-21过表达与患者的生存时间呈负相关。Takamizawa等应用分层聚类法，将143位外科手术切除之后的NSCLC患者以let-7表达水平分为两类：let-7低表达和let-7高表达，组间在年龄、性别、组织学类型、T状态、分化程度上无明显差异。研究显示let-7表达降低的一类术后患者存活时间短，而且与患者的病理分期相关；对于可能影响预后的因素进行多因素Cox比例风险模型分析，显示let-7的表达水平是非小细胞肺癌术后的独立预后因素。Yanaihara等对104位术后的NSCLC患者分析后发现hsa-miR-155、hsa-miR-17-3p、hsa-miR-106a、hsa-miR-93、hsa-miR-21的高表达和hsa-let-7a-2、hsa-miR-145、hsa-let-7b的低表达与肺腺癌的较差预后有关。其中，hsa-miR-155的高表达和hsa-let-7a-2的低表达与患者的总存活率较差相关（P=0.006和P=0.033）。多因素Cox比例风险模型分析显示，has-miR-l55是肺腺癌独立的预后因素。在I期肺腺癌患者中，has-miR-155、hsa-miR-17-3p和has-miR-20三种微小RNA表达变化与预后有关，这说明即使是肺腺癌的早期，微小RNA检测也能对疾病的预后进行判断。Yu等研究人员发现的5个预测NSCLC治疗效果的微小RNA 信号：hsa-miR-221和hsa-let-7a对于肺癌患者具有保护作用，而hsa-miR-137、hsa-miR-372、hsa-miR-182则具有负面作用。以上相关研究结果表明微小RNAs有助于肺癌的预后判断，然而，与临床预后相关的微小RNA谱仍未明确阐明。同时，值得注意的是，Takamizawa和Yahainara证明let-7是独立的总生存相关指标，Yu得出的结论是包括let-7在内的5个与预后相关的微小RNA，而且并不包括Yahainara报道的微小RNA-155。造成结果不同的原因可能包括有种族、治疗方法及统计分析方法的差异。单核苷酸多态性（SNP）广泛存在于基因组的研究中，其中也包括大量微小RNA SNPs。Hu等研究证实微小RNA SNP与NSCLC患者预后密切相关，通过分析663例NSCLC患者SNP发现，带有miR-196a2 rs 11614913 CC位点的患者中位生存期明显小于TT/TC患者，在I/II期肺癌患者中差异更为明显。多元比例风险回归分析同时表明，带有mi R-196a2 rs 11614913 CC和miR-149 rs 2292832 TT位点的患者预后差，死亡率显著高于其他基因型患者。除了微小RNA SNPs会影响微小RNA与靶位点之间相互作用外，研究表明mRNA 3’-UTR的SNP也会影响其与对应微小RNA之间的结合，从而改变蛋白表达量，增加或减少肺癌危险性。Chin等分析了K-RAS的3’-UTR与let-7作用位点LCS发现，LCS6 SNP能使肺癌危险性增加2.3倍。Silva等比较了78例NSCLC患者和48例健康对照者血浆中微小RNAs的差异，结果显示let-7f和miR-30e-3p的高表达与较差的DFS和OS密切相关。以上研究均提示我们微小RNA在肺癌预后判断中有潜在的应用价值。(www.xing528.com)