系统生物学与系统化学的探索与发展

根据之前讨论的结果，我们发现生物复杂性的本质才是需要击破的难题。那么数百年来曾让我们大受裨益的还原论方法，在处理这个问题时是否已经触碰到其能力的天花板呢？我们是否需要寻找一个全新的方法？许多顶尖的生物学家都赞同这个观点，但是我的答案是否定的。在本章中，我将阐明这一立场的基础并且尝试证明还原论还有发展的余地，该方法可以从整体的层面有效地应用到生物学中。我将说明生物学和化学之间的鸿沟可以被跨越，达尔文主义理论可以被整合到更普遍的化学物质理论中去。生物不过就是化学，说得更准确一点，生物就是化学的一个分支——复制化学。尽管生物学中的还原论方法引发了广泛的忧虑，但还原论分析可以解决生命的组织问题。

我在第4章中提到，“系统化学”这个新兴的研究领域近年来已经逐渐成形。这个新领域试图找到生物组织中的化学起源，它与其近亲学科“系统生物学”在名称上的相似性也体现了这一点。我们可以将生物学视为研究具有复制和繁衍能力的复杂化学系统的学科，而系统化学所研究的（或者说主要研究的）是具有复制能力的简单化学系统。这是消除生物与化学之间隔阂的一种尝试。系统生物学研究生命复杂性问题的视角是“自上而下”的，与之相反的是，系统化学采取“自下而上”的方法。“自上而下”的研究方法通常从我们已经掌握了的信息入手，然后由此来探索局部对整体起到的作用。而“自下而上”的方法则与之相反，它先从一个预设的起点开始，然后根据这个预设来展开研究。在研究生命问题时，这意味着要研究生命的复杂性，我们需要追溯复杂性是如何建立起来的，一步一步，从简单的起始物质开始，从底部开始。所以，系统化学的关键挑战就是探明那些规律（假如它们真的存在的话）——那些使简单化学物质发展出高度复杂性（当代生物学的决定性特质）的规律。

“自下而上”的方法具有好几个方面的优越性。首先，我们都认同生命是由非生命物质发展而来的这个假设。如果现实如此，那么生命自然是从简单的物质开始，然后逐步发展出复杂性的。这个过程本身给予了“自下而上”的方法一个关键性优势。“自下而上”的方法并不完全是概念性的思想实验，而是化学系统实际经历的过程。现在看来，数十亿年前，一个未知的复制系统从简单的状态开始，沿着一条漫长而曲折的道路向着高度复杂的系统发展，而这条复杂性递增的道路最终将物质从化学的世界引向了生物的世界。事实上，有这样一个明确的复杂化过程存在，意味着该过程可能受到一个驱动力的作用。而我们的目标之一就是找到这个驱动力，并且阐明它的本质。我们能从物理上理解这个复杂化的过程吗？

其次，如果生命确实从简单的系统开始，那么一个合理的推断就是，我们可以通过研究更原始、更简单的原型来理解生命的基本性质。我们可以用一个类比来更清晰地说明这一点。如果我们想要理解飞机是什么以及这种现代“空中巨兽”能够在空中翱翔的奥秘，那么分析一架结构完整的波音747可能并不是最有效的方法。波音747是一个极其复杂的个体，它由约600万个独立的零件和超过200千米长的线路组成。所以，想要通过解析每个部件和整体的关系来找到飞机飞行的原理将是十分困难的。飞机的某些部分，比如屏幕、空乘服务按钮、微波炉等等与其飞行能力并没有什么关联。那么我们应该从哪里开始着手研究呢？如果你想要认识飞机及其飞行的原理，那么最好从研究早期的简单飞机开始，比如莱特兄弟在1903年发明的型号或者其他类似的飞机。这些飞机的全部零件加起来都只相当于波音飞机中的一小部分，而其中每一个零件都对飞机飞行起到了重要或者至关重要的作用。系统化学的作用也正在于此，它研究的是简单复制系统的原理和这样的系统所形成的网络，这种方法就相当于通过研究莱特兄弟的飞机而不是波音飞机来理解飞行原理。

当然，“自下而上”的方法完全基于一个假设，那就是生命确实从简单的物质开始，而且这些简单的物质也的确经历了一个复杂化的过程。正如第5章中所讨论的那样，这个观点已经被普遍接受了。学界争论的焦点往往是复杂化过程的本质，而不是这样的过程是否发生过。不过，正如我们即将看到的那样，系统化学这个新兴的领域将会为这个假设提供额外的支持依据。因此，本章希望实现的目标颇具野心：本章希望说明系统化学的研究可以顺畅地将生命系统和非生命系统融合起来，由此为生物与化学提供一个统一的研究框架。这样的统一具有重要的意义，因为它能将生物学置于一个更广阔的化学语境中。实际上，如果这个方法能够成功，那么这个研究方向可以为“生命是什么”这个问题提供重要的启示，因为该方法能够通过化学而非生物学的语言来描述生命系统。所以，尽管近年来将还原论应用到生物系统中的方法颇受质疑，但我们将试图证明还原论方法在生物学中的应用依然充满活力。除此之外，这个方法还具有一个不可忽视的额外优势，那就是系统化学通过找到让非生命体向生命体转变这一复杂化过程的规律，至少能从非历史的角度为生命起源问题带来新的启发。

让我们先来讨论一下关于非生命体转化为复杂生命体这一过程的传统观点。该过程如图6所示，可以分为两个阶段。

第一个阶段名为化学阶段（又被称为自然发生阶段，指的是生命从非生命中产生的过程），就是这一阶段引发了源源不断的辩论和争议。从图6中来看，如果一个系统可以被称为“简单的生命”，那么就意味着该系统具备生命最重要的性质——靠自身的能力完成复制和进化。确实，一个系统只有获得了这个关键的能力才能被视为生物。而且，简单生命形式接下来向更复杂的生命转化的过程（从单细胞原核生物到多细胞有机体）应该遵循19世纪中叶由达尔文提出的进化理论。所以，传统的看法认为我们面对的是一个由两个阶段组成的过程，其中的第一个阶段富有争议和不确定性，而第二个阶段的基本框架是在科学界不可动摇的达尔文进化理论。

那么现在就让我们把“炸弹”扔下来，这些观点至少对许多领域而言是爆炸性的。所谓“两个阶段”的过程实际上并不是两个阶段，而仅仅是一个贯穿始终的过程。这个观点如果是正确的，将引发巨大的后果。首先，这意味着在达尔文的进化理论（一个从形成到应用都在生物学领域内的理论）背后还有一个更基本，也更普遍的规律在运行，这个规律一定也能将前生命的系统（从定义上而言属于非生命的物质）包括在内。在本章中，我将试着证明这个“单一阶段”的假设，并且探索该过程的含义。

图6　非生命体转化为生命体的两个阶段（化学的和生物的）

至今为止，为何图6中所展现的过程会被划分为两个不同的阶段呢？说得直白一点，答案就是因为我们无知。我们只知道该过程中一个阶段的机制，而不知道另一个阶段的机制，因此二者之间形成了清晰的分界线，这也就自然导致了两者间的割裂。不过，“无知”可不是一个有用的分类理由，那么就让我来试着证明自然发生和生物进化实际上是一个连续的过程。这个观点可不像看上去的那么简单。很明显，如果前生命个体通过某种未知的机制经历了复杂化的阶段，然后成为简单的生命体，接着再进化并分化为各种各样不同的物种，那么无论前生命个体经历的阶段是什么样的，至少从时间先后的角度来说，该阶段和生物阶段是接连发生的。但是，我所指的“连续性”并非这么肤浅。我认为让非生命体成为简单生命体的化学过程和紧随其后的生物过程，从化学的角度而言是同一个过程。实际上，这正是系统化学最近的研究呈现出的结果。下面让我们来回顾一下支持该观点的经验证据。

在第4章中，我讲述了索尔·施皮格尔曼在20世纪60年代开展的RNA分子复制实验。我们发现分子复制实际上是可以在试管中进行的化学反应，而非仅存在于精确调控的细胞内环境中。我们应该还记得施皮格尔曼也发现了复制的RNA群体可以发生进化。在反应发生了一段时间后，起始的长链RNA分子将会进化为较短的RNA链。较短RNA链的复制速度比长链RNA分子更快，因此长链分子将逐渐消失。所以，在生物世界中被称作“自然选择”的法则，在化学世界中也同样存在。这是一个十分重要的结论。“复制”、“变异”、“选择”和“进化”这个与生物世界息息相关的因果序列，实际上在化学层面也同样清晰可见。在60年代，这个在化学上具有里程碑式意义的研究正式展开了。自此之后，分子进化的现象（发生于分子层面的类似进化的行为）被越来越多的研究者所关注。相应的，复制个体在分子层面的进化过程如今已经有了详细的记录，并且在实验上没有争议。

不过，化学和生物之间还存在着更深层次的关系。生态学是生物学的一个分支，尽管这个学科看上去似乎和化学没有什么关系，但是根据斯克里普斯研究所的著名生物化学家杰拉尔德·乔伊斯在2009年的报告，这二者之间的联系其实非常密切。53竞争排斥原理（competitive exclusion principle）是一个关键的生态学法则，它指出：完全的竞争者是不存在的。我们也可以从更加正面的角度来表述：生态分化是生物共存的必要条件。54这个规律告诉我们，两个占有同一生态位（意味着两个物种竞争一样的资源）而且相互不存在杂交关系的物种不能共存，二者中更能适应这个生态位的物种将把另一个物种推向灭亡。当然，如果两个物种赖以生存的资源不一样，那么它们就有可能共存。“达尔文的雀鸟”这个广为人知的进化论实例就是这个生态学规律的经典表现。1835年，达尔文在加拉帕戈斯群岛上考察，他发现岛上有各种各样的雀鸟，它们有不同的体形、大小和喙的形状。这些不同的雀鸟全都来自一个共同的祖先。它们在经历了长时间的进化后，能够更高效地利用环境中的资源。进化的结果是有一种雀鸟——地雀，发展出了十分坚硬的喙，这样它们就能用喙击破坚果和种子。而另一种雀鸟——树雀，则发展出了尖锐的喙，这样的喙更适应于捕捉昆虫。这些独特的雀鸟能够共存的关键就在于它们赖以生存的资源不同。这就是竞争排斥原理的一个范例。

杰拉尔德·乔伊斯发现这个关键的生物原则同样适用于化学领域。这也就是化学与生物之间的关联所在。乔伊斯发现，当两种不同的RNA分子（让我们将其分别命名为RNA-1和RNA-2）所处的环境中具有某种底物能够让它们复制和进化，但是不足以让它们共存，如果RNA-1在底物的作用下复制效率更高，那么结果就是RNA-2将会逐渐消失。如果我们采用的底物对RNA-2的复制更有利，那么结果就会反过来——现在RNA-1将会消失，而RNA-2才是更适应这种底物条件的复制因子。这一化学反应结果完全符合生物学中竞争排斥原理的预测。因为两种复制因子的复制都依赖于同一种底物，所以这两种分子不能够共存，复制速度更快（更适应）的复制因子将把速度更慢的复制因子推向灭亡。

不过，接下来我们要讲的是一个更有趣且颇不寻常的现象：如果两种RNA分子可以在5种不同的底物，而不是一种底物的条件下复制并进化，那么这两种RNA分子将会以一种出人意料的方式共存。在刚开始的时候，两种RNA分子为了复制将会不同程度地利用这5种底物。毕竟在5种物质都存在的情况下，每一种物质都会得到或多或少地利用。不过妙处在于：一段时间之后，每种RNA都进化出了针对某种底物将其复制效率最大化的能力。比如RNA-1进化出了利用5种底物中的一种来最大化复制效率的能力，而RNA-2则进化出了利用另一种物质来最大化其复制效率能力。最终的结果就是这两种RNA分子现在可以共存了。(https://www.xing528.com)

这个设计精巧的实验利用了存在竞争关系的复制因子所具有的特质，并且发现了这两种RNA分子的行为正是对“达尔文的雀鸟”的模仿！每种分子都通过进化来保证自身可以更高效地利用某种底物，就像达尔文的雀鸟为了适应自然资源而进化出了不同的体形和喙的形状一样。分子复制因子模仿生物行为的这个伟大发现（事实上应该反过来说，因为分子复制因子的出现要早于生物复制因子），明确且有力地展现了化学与生物之间的紧密联系。“达尔文的雀鸟”不过是重复了数十亿年前某种分子的行为而已。

最后，我希望说明我们在化学层面上也能发现通常只存在于生物系统中的特殊复杂性。这又能为化学和生物复制过程之间的联系提供新的例证。我们已经讨论过生物的核心本质就是其复杂性。事实上，从进化的时间框架上来看，复杂性很明显是从相对简单的状态开始，然后复杂性持续增长，最后变得更加复杂。在大约40亿年前出现的最简单生命形式是一些简单的细胞和原生质体（不具有细胞核和细胞器）。但是，在经过了大约20亿年的进化后，真核细胞出现了，这些细胞中具有细胞核和有膜包被的细胞器。大约6亿年前，生物发生了进一步复杂化的进化过程，在这个过程中多细胞有机体（包括植物和动物）出现了。55上述进化过程有一个很明确的特点，那就是生物朝着复杂性递增的趋势发展。（当然，上述发展过程只在多细胞真核生物这一小部分生命体中成立，而更多的生命形式如细菌、古菌等依然保持着简单的形式）所以，在图6里我们称为“生物阶段”的过程中，生物复杂性不断增长的现象有着明确的证据支持。

对于图6中的化学阶段我们又有什么了解呢？我们对于历史细节方面的信息一无所知。不过，我们倒是比较清楚从化学到生物这个转化过程的本质。一个相对简单的非生命分子系统通过某些途径转化为了高度复杂的活细胞。这意味着在这个转化过程中，该系统的复杂性也在不断增加。正如我们已经指出的那样，即便是最简单的生命体也是高度复杂的。换言之，图6中所展现的化学阶段和生物阶段都是一个持续复杂化的过程。但是，我们该如何从化学的层面来理解这个显而易见的复杂化过程呢？

根据我们在第5章中的讨论，我们对于前生物世界的直接信息知之甚少。不过，在早期阶段中有一件事我们比较有把握，那就是数十亿年来控制化学反应的规则没有改变。这意味着现在我们通过研究“对的”化学反应，就可以了解数十亿年前发生的情况。而这个“对的”化学指的就是系统化学，是那些发生于复制分子和它们所构成的网络中的化学反应56。这样的研究也许可以让我们了解前生命时期的复制因子发生了哪些类型的反应，早期复杂化的过程也被包括在这些反应中。

那么，我们对于简单的化学复制因子又有哪些了解呢？我们都知道让单个分子开始自我复制是十分困难的。事实上，在没有任何生物物质的辅助下，让所谓的复制分子开始复制所要面临的重重困难，一直被视为反对生命起源“复制优先”假设的有力证据。不过，让我们先回到杰拉尔德·乔伊斯实验室最近发现的具有启发性的结果。尽管让单个分子开始复制充满了困难，但是乔伊斯却得到了一个不需要酶的辅助就可以自我复制的RNA分子。我们将这个RNA分子称作T，T分子由A和B两个RNA片段构成，在这个特别的反应中，T分子遵循着我们在第4章中详细描述过的模板机制进行复制。T分子作为模板诱导溶液中处于自由状态的A、B两个片段附着到该分子上，然后二者连接起来形成新的T分子。这个过程的结果就是：一个单独的T分子通过诱导溶液中自由状态下的A、B两个组成部分相互连接实现了自我复制。57

虽然这样的复制反应可以发生，但是其反应速率奇低——要让样本RNA在数量上翻倍需要17个小时。不过，反应速度缓慢还不是唯一的问题。毕竟与数以十亿年计的进化过程相比，17个小时又算得上什么呢？另一个问题是复制反应进行两轮后就会因为一些副反应而停止。所以，即便为系统提供所需的反应物（比如更多的A和B），这个复制反应也不能持续下去。那么现在我们就来讲讲乔伊斯有趣的发现。当他把单个RNA分子替换为由两个离散的RNA分子组成的双分子系统后，复制反应开始迅速地展开。最开始的样本分子在一个小时之内数量就翻倍了，而且只要继续提供反应物，复制就能一直进行下去。怎么会这样？为什么会出现这样的差异呢？

先让我们指出在这个过程中有哪些情况没有发生。在这个双分子RNA系统中，每个分子进行的不是自我复制，而是两个RNA分子相互诱导对方的复制。在化学中，我们把这种现象称为“交叉催化”，每个RNA分子催化另一个RNA分子的形成。所以，双分子RNA这个更复杂的系统确实具有自我复制的能力，但是其自我复制的方式更加复杂。系统中的各个组成部分并不是逐个地分别进行复制，而是系统作为一个整体在自我复制。这二者之间的区别十分重要。整体复制是生物学中的常态，细胞复制的时候就会如此，细胞作为一个整体形成自身的拷贝，而不是细胞内每个成分都各自进行复制。那么，这个发现有什么意义呢？简而言之，它说明了简单的复制系统只能低效率实现的事情，复杂的系统却能够更有效地完成。

这种化学层面“投桃报李”的行为虽然具有实际的用途，但是其意义却超越了简单的利益互换。这种协作关系更深层的含义是：“我自己做不好的事情可以通过合作来更有效地完成。”合作带来的是双赢的结果。难怪合作关系在生物世界里随处可见，生物学家们也将其称为“共生关系”。杰拉尔德·乔伊斯从这两个RNA分子中获得了伟大的发现。这为化学与生物之间的紧密联系提供了又一个例证。分子的复杂化过程可以提高系统的复制能力。

我们现在再来看看图6就能从中发现新的意义。我们在前面的讨论中指出，复杂化过程参与了分子复制和生物复制两个阶段。事实上，从进化的时间跨度上来看，这就是一个完整的复杂化过程。两个阶段的主要区别在于第一个化学阶段是低复杂性阶段，而第二个所谓的生物阶段是高复杂性阶段，这两个阶段都发生在复制个体之内。结论似乎已经很清晰了：复杂化过程主要通过建立网络而实现，这个复杂化过程就是推动简单化学复制因子转化为更复杂的生物复制因子的机制。事实上，如果我们承认复杂化是一个关键的进化过程，那么我们可以得到一个惊人的结论，那就是以往公认的进化因果顺序需要重新修正。生物进化通常被认为遵循着以下的因果顺序：复制、变异、选择和进化。但是我们现在发现这个过程忽略了一个关键步骤——复杂化。现在这个顺序应该变成：复制、变异、复杂化、选择和进化。这个顺序对于化学和生物两个阶段同样适用。

现在可以对我们的结论进行一些澄清了。前面的讨论可能会让人们觉得进化的过程完全依赖于复杂化，事实当然并非如此。在某些特例中，进化也会朝着简单化的方向进行。这样的例子在生物学中很常见。比如穴居动物如蟋蟀和洞穴鱼，它们为了适应黑暗的环境而失去了视力。令人惊讶的是，我们在化学系统中也可以发现几乎一模一样的简化现象。回想一下施皮格尔曼的分子进化实验。因为较短的RNA分子复制速度更快，所以在实验中复制的RNA分子变得越来越短。这个经典的实验为简化过程的研究提供了一个化学范例。正如洞穴鱼在黑暗中失去了视力，施皮格尔曼从Qβ噬菌体中提取出来的RNA也抛弃了病毒基因组在资源丰富的人造试管环境下多余的部分。存在于生物和化学进化中的简化过程进一步加强了二者之间的联系，并且又为图6中进化过程的统一性提供了支持。下面回到我们现在的主题上来。除了这些简单化的特例，很明显无论在生物还是化学的进化过程中，复杂化都是其背后的趋势。

经过以上的实验和分析，读者们或许已经被“自然发生过程和生物进化过程实际上是由单一机制控制的完整物理化学过程，而不是两个分别遵循不同机制的独立过程”这一说法所说服。这个观点能给一系列生物、化学问题带来新的见解。如果说这一结论是正确的，那么我们不但可以将化学规律应用于化学阶段，还可以利用这些规律来更好地理解生物阶段。而且，我们也能将150余年来研究达尔文主义进化论的生物理论用于理解化学阶段。这毫无疑问是双赢的局面！不过除此之外，这二者之间的统一让我们明白，化学和生物事实上是一体的，它们之间由一个复杂性连续体连接了起来，生物不过是复制化学的延伸。有趣的是，我们在序章中提到达尔文早就天才般地预言了自然发生过程和生物进化都遵循着某种一样的规律。不过，有赖于出色的系统化学家们在过去几十年的研究成果，我们现在不需要去推测出一个普遍的生命规律——我们可以通过已经存在的事实来阐述这样的规律。

那么，生物与化学之间的融合能带给我们什么启发呢？在回答这个问题之前，我们需要重新表述图6。传统的方式会用化学的语言表述图6中的第一阶段，用生物的语言来表述第二阶段——将每个阶段都用其独特的学科语言表述出来。但是我们有过出国旅行的经历就会明白，如果对话的双方都不了解彼此的语言，那么这样的沟通不但不会带来什么帮助，反而会让人感到沮丧并且造成误解。为了让我们更深地理解这个连续的过程，我们需要用同一种语言来描述这两个阶段。那么该使用哪种语言呢，化学的语言还是生物的语言？这个问题的答案直截了当：包括化学和生物阶段在内的整个过程都应该通过化学的语言来表达。下面让我来解释一下原因。

在前面的第3章中，我解释了如何通过不同的层级来理解科学问题。更高复杂性层级的现象通常可以用较低层级的规律来解释。因此，我们通常用化学规律来解释生物现象，用物理规律来解释化学现象，而不是反过来操作。回想一下史蒂文·温伯格说过的话：“解释的箭头始终朝下。”为了阐明这个观点并且展现层级解释方法的重要性，让我们来想想化学和心理学这两个学科之间的关联。如果你对一个心理学现象感兴趣，而且你想从分子的角度对该现象进行解释，这从科学的角度而言是完全可行的。比如你找到了精神分裂症的分子机制，那么这肯定是一个有趣的发现，药品公司会争先恐后地找上门来。但是，如果我们反过来操作，比如用心理学术语来描述分子现象，那么这无疑只会招来嘲笑。精神分裂的分子？神经质分子？别闹了！这个例子清晰地说明我们不应该用“适应性”“自然选择”“适者生存”“协作共生”和“信息传递”等生物术语来解释本质上属于化学的现象。我们在关于化学反应性的文献中找不到这些生物学的词汇，化学现象通常都是由化学（和物理）的术语来描述的，因为化学与生物相比是更加基础的学科。我们的目标是在一个学科的视野下，重新对图6进行解读。基于这个目标，很明显我们应该选择的学科是层级较低的化学而不是层级较高的生物。所以，我们接下来就将沿着这个方向讨论下去，用化学的语言来描述图6中被分为化学阶段和生物阶段的整个过程。