新农药合成与构效研究

农业是国民经济发展的基础，农药在农业生产中具有保产、增产的作用。为了解决我国农业生产的急需，开展农药的研究是迫在眉睫的任务。早在20世纪50年代，杨石先校长受周总理的委托，组织力量开展农药的研究。至此农药的研究就是南开大学化学学科的重要任务，自1962年南开大学元素有机化学研究所成立后，农药研究一直是该所研究的主要方向之一。陈茹玉教授是这一研究方向的学科带头人。本课题一直在陈先生的关怀和帮助下开展。

随着人口的急速增长，对粮食需求的日益增加，人类对环境保护意识的增强，以及为克服农药本身缺陷而推陈出新的要求，国际上不断需要活性高、选择性好、低毒、低污染的新农药。当前，国际上新农药创制的战略目标是向着对环境友好的生物调控物质发展，使创制的难度不断提高，形成需要综合不同学科发展前沿的高新技术。

新药的设计是农药创制的关键，随机筛选是传统的方法，该法平均需要数万个化合物才能筛选出一个商品化品种，耗时耗经费。如何高效率地设计合成出新药是一大难点。随着分子生物学、结构化学、计算机化学等相关学科的发展，高效率地从事基于某一作用靶标的生物合理设计是世界研究的前沿课题。怎样从大量具有特殊生物信息的化合物中，在计算机的辅助下设计合成先导化合物，建立新的筛选方法，开展分子设计，进行结构与活性关系的研究，优化结构，发现新的高活性化合物，逐步建立自己的创制理论体系，创制出理想的新农药是十分迫切的任务。

该课题在国家自然科学重点基金以及多次国家自然科学基金的资助下，通过计算机辅助设计—合成—生测—生物学研究—再设计—再合成的循环，分别取得一些重要进展。针对我国防治主要草害及保护环境的急需，课题组开展了光合作用抑制剂、ALS酶、ACC酶、HPPD酶及PPO酶抑制剂等方面的研究，从生物合理的角度出发，根据受授体的结构信息，从事新农药的设计、合成、活性测定方法及构效关系研究，根据生物学作用机制及应用计算机辅助设计的方法，设计全新结构的化合物，研究所涉及的化学反应及结构与活性的关系，不断在设计—合成—构效关系—再设计—再合成的系统研究循环中，找出高活性的先导化合物，为今后新农药的研制奠定必要的理论基础，为我国农业生产贡献力量。

杨华铮教授，女，1957年毕业于南开大学化学系后留校工作，1984—1985年在日本京都大学农药化学研究室做访问学者，师从QSAR创始人之一——著名学者藤田稔夫教授，从事农药的结构与活性定量关系研究。1990年经国务院学位委员会批准，获农药学博士生导师资格。几十年来一直从事有机化学和农药学的研究生教学与研究工作，致力于我国新农药的创制。完成和承担973项目、国家自然科学重点基金及面上基金、国家“七五”至“十五”攻关、教育部博士点基金、各部委及天津市基金等数十项。获国家自然科学二等奖（1987）、教育部科技进步二等奖，天津自然科学二等奖、天津市教学成果一等奖等，SCI收录文章200余篇。参加编著或主编著作有《农药化学》《农药分子设计》《除草剂作用方式》《现代农药化学》等10余部；公开与授权专利20余项，多年来共培养硕士生36名、博士生28名，曾任国家自然科学基金委员会化学部评审组成员，天津市自然科学基金会化学化工评审专家组组长。获全国教育系统劳动模范、全国工会先进女职工、国务院特殊津贴获得者和天津市授衔专家等称号。

邹小毛教授，博士，1989年毕业于天津大学化工系，获工学学士，同年7月分配到南开大学元素有机化学研究所从事农药及精细化工产品的开发研究工作，1999年于南开大学元素有机化学研究所获得博士学位。几十年来一直致力于高效、低毒、低残留的绿色新农药的创制研究和对我国农药工业具有重要影响的重要品种生产工艺的绿色化、清洁化、低成本化的研究。在具有生物活性分子设计、杂环化合物的合成方法，结构与活性关系的规律方面以及精细有机合成工艺的绿色化、清洁化及工程化方面积累了丰富的经验。目前发表SCI收录论文60多篇，申请发明专利46项，获得授权19项，编写著作两部（章）。获得过天津市自然科学二等奖及教育部自然科学三等奖。主持完成了7项国家重大科技支撑项目、1项国家863计划项目、4项国家自然科学基金项目。与国内多家农药企业集团建立了紧密合作，完成了许多重大农药品种的生产技术升级换代。(www.xing528.com)

本项目的研究特点是将研究所多学科的老师结合起来，发挥各自的特长，从事农药设计与合成、生物活性测试、结构与活性研究。实行学科互补，充分发挥各自的优势和研究特长，选定研究的主攻方向，分层次地进行分工与合作，为创制我国的新农药发挥更大的作用。研究中强化CAD分子设计研究和建立高层次筛选模型，重视生物信息的积累，为设计合成提供更多的指导性信息，以提高研究的质量。该项目通过化学、生物学和计算机等多学科结合，针对硫代磷酰胺酯类化合物进行了较系统的结构与活性的定量关系研究，并预测出某些新化合物具有较高的活性。研究发现，分子中芳环邻位一经硝基取代，活性可较其芳基母体提高约10倍，但硝基若处于对位，则活性大大降低，用取代基的一般物理化学参数难以表征两者的区别。为了弄清其原因，该团队对其三维结构进行了研究，根据X-衍射晶体结构数据进行量子化学计算和人工神经网络分析，预测出O-甲基-O-（2，4-二甲基-6-硝基）苯基-N-异丙基硫代磷酰胺酯（H-9201）应具有较高的除草活性，经过查新，该化合物未见文献报道，通过合成及初筛，其活性符合预测值。进行室内复筛，也显示出很好的效果。研究表明，该药主要是通过植物出土过程中的幼芽、幼根和分蘖节等吸收，抑制植物分生组织的生长来发挥作用的，受害的杂草芽鞘和根变粗，分蘖节肿大，内部心叶变为深红色，大多数叶片不能突破芽鞘而死亡，有的叶片虽伸出芽，但叶片短而厚，叶色深绿、畸形，慢慢干枯死亡。此后进行了对作物安全性、影响药效的因素的试验。经多年室内及田间试验，证明它是一新型水旱两用选择性内吸传导的广谱性土壤处理剂，可适用于移栽水稻、大豆、蔬菜及玉米（苗后）等作物田中，防除一年生禾本科杂草和阔叶杂草，对后茬作物安全，对环境友好，可与磺酰脲类除草剂混用，两者的用量均大幅降低，并可克服磺酰脲类除草剂对后茬作物的危害。获准进行产业化开发研究，2005年获得临时登记证，成为我国为数不多的具有自主知识产权的新农药品种之一。

该项目通过生物合理方法，设计合成多种可能具有高活性的化合物，通过设计—合成—生物学研究—再设计—再合成的循环，分别取得了一些重要进展，为同行研究开发我国自行创制的农药新品种提供了借鉴，得到了国内外同行的好评。

通过多年研究工作的积累，课题组编写了《农药分子设计》及《现代农药化学》，后者首次以农药生物作用机制为主线，系统阐述了农药的发现、发展、结构与生物活性的关系，优化历程及其化学与生物学之间的关系；重点阐述了农药作用机理中靶位的分子生物学机理与作用原理等，全面反映了当时国内外新农药的创制及应用的进展，这在推动我国农药创制科学技术方面起到了促进作用。《现代农药化学》一书于2013年获得国家科学技术学术著作出版基金资助，受到国内同行的重视与好评，并于2019年获得第五届中华优秀出版物奖。兄弟院校有关专业纷纷选用上述两本书作为相关专业的教科书。其为我国农药创制研究赶上世界先进水平奠定了良好的基础，贡献了绵薄之力。

成果完成人：杨华铮、刘华银、邹小毛、谭惠芬、程慕如