沈阳生态学研究：大气污染增加肺癌发病率，导致死亡

20世纪70年代，我国学者曾经在北京、上海、天津、沈阳、广州等26个城市约5 000万人口范围内进行了城市大气污染与居民死亡情况的调查，研究大气中飘尘、SO2、B（a）P浓度及居民全死因、主要恶性肿瘤死亡率等的关系（1976—1981）（全部结果未正式发表）。这项调查中非常有限的公开发表成果显示，在大气污染程度相对比较严重的市区，居民肺癌死亡率高于对照区，大气污染程度与居民肺癌死亡率增加存在正相关，但公开的研究数据十分有限，无法进行进一步评估。在沈阳、鞍山的病例对照研究中，涉及了沈阳1 249例30～69岁原发性肺癌和1 345名以全人口为基础的随机对照，以及在鞍钢工作10年以上的正式职工中1987—1993年全部肺癌病例（年龄30～70岁）810例和从196 993名职工中随机抽取的同性别、同出生年月、厂龄10年以上的对照959名。研究发现，在控制了吸烟、室内污染指数等因素后，仍可发现居住在有烟街区的居民肺癌发病风险较清洁区增高30%，冶金等重工业厂矿200米内居民罹患肺癌的OR值随居住年限延长而升高，并且居住20年以上者危险可增加70%。研究还发现在沈阳有色金属冶炼厂周围1 km以内居民（不包括该厂工人），男性罹患肺癌的OR值达到3.0（95%CI：1.5～6.0）。但在沈阳进行的另一项生态学研究中，仅发现肺癌的发生率有随污染加剧而增长的趋势，但并不具有统计学的显著性，具体研究结果也十分有限。

在其他地区进行的研究中也发现，大气污染越严重的地区肺癌的死亡率越高。有研究进行了一项调查，自1983年起，在上海对市区11万人和近远郊区县10万人，按大气污染的程度由重到轻，分别观察研究吸烟、大气污染与肺癌的关系，通过对市区居民6年随访和郊县居民的5年随访，发现在不吸烟人群中，市区、近郊和远郊的肺癌标化死亡率比（SMR）值未呈现暴露效应关系；在吸烟人群中，肺癌SMR值男性市区最高（2.02），近郊其次（1.57），远郊最低（1.11）；研究结果提示在肺癌的发生过程中，大气污染与吸烟存在协同作用。成都、青岛、南宁等地进行的研究也都呈现类似的结果。

虽然20世纪我国陆续开展了空气污染与癌症的流行病学研究，但由于当时环境空气质量监测和人群暴露评估的方法极为有限，大多数研究仅能够对大气污染物与肺癌发病/死亡率进行了较为粗略的相关和回归分析，缺乏设计严格的队列研究，因此不能得到污染物导致肺癌发病和死亡的相对危险度。2013年的IARC评估工作中，仅纳入一项来自我国的流行病学研究，该研究利用中国高血压调查队列（涉及158 666人的前瞻队列）探讨了室外大气污染与死亡率的关系。由于缺乏大气污染暴露数据，该研究从队列中选择了居住在31个城市市区的70 947名成人。1991年开始随访，获得了包括人口学特征、疾病史、吸烟等生活方式在内的基线数据；1999—2000年再次进行随访检查。在随访期间，共出现了624例肺癌死亡，并通过31个城市的103个固定监测站点得到1991—2000年间TSP、SO2、NOx的年均浓度数据。研究发现，在校正可能的混杂因素（包括吸烟、教育程度、职业等）的影响后，TSP、SO2和NOx浓度每增加10 μg/m3，引起的肺癌RR值分别为1.01（95%CI：1.00～1.02）、1.04（95%CI：1.02～1.06）和1.03（95%CI：0.99～1.07）。研究进一步采用换算系数，将TSP浓度换算成PM2.5浓度，粗略估算出PM2.5浓度每增加10 μg/m3，引起的肺癌RR值为1.03（95%CI：1.00～1.07）。该研究的主要不足之处在于人群PM2.5暴露水平由TSP浓度换算得出，具有相当大的不确定性，进而导致PM2.5暴露的癌症风险评估可能存在误差。此外，该研究未能考虑我国不同城市中室内空气污染的比例和城市化规模等可能的混杂因素造成的影响。

由于20世纪欧美陆续爆发空气污染公害事件，自70年代起，欧美发达国家和地区陆续开展了大气污染前瞻性队列研究。相比较而言，国际上开展的探讨大气污染与人体健康关系的研究由于其设计相对严谨、监测和分析技术全面，研究结果也具有较高的可信度。迄今为止，北美地区进行的大气污染与肺癌风险的队列研究，主要包括哈佛六城市研究、美国癌症协会（ACS）研究、ASHMOG研究和运输工业颗粒研究。在欧洲，近年开展了大气污染健康影响队列研究（european study of cohorts for air pollution effects，ESCAPE）。这些研究已发表大量重要成果，为大气污染长期暴露危害评估提供了重要依据。

哈佛六城市研究：为探讨空气污染与健康的关系，哈佛大学学者在美国东部选择了6个城市，分别代表空气污染的高、中、低浓度城市，共募集了8 111名25～74岁成年居民，自1975年和1977年间开始对大气中污染物浓度对居民死亡的影响进行了连续的跟踪观测。至1989年，该研究共进行了4次问卷调查，期间还利用明信片来获得一些重要信息。该研究通过搜索国家死亡索引（national death index）来获得死亡信息。研究期间（1979—1988年），大气TSP、SO2、O3、PM2.5和PM1。等污染物的浓度水平通过美国社区的空气质量监测站点获得，用于评估社区居民大气污染物的暴露水平。截至2009年，随访人群中共出现4 495例死亡，其中7.8%死于肺癌。在调整了基线BMI、吸烟、教育程度等可能的混杂因素后，按性别和年龄分层分析发现，大气污染与肺癌导致的死亡呈正相关关系。PM2.5每升高10 μ.g/m3，肺癌死亡的危险比（hazard ratio，HR）为1.37（95%CI：1.07～1.75）。在分层分析中，发现戒烟者比从不吸烟和吸烟者死于肺癌的风险高，但交互作用项的p值并不显著。在时序分析中，最后8年（2001—2009年）的HR最高，为2.84（95%CI：1.06～7.59），但同样，交互作用分析结果不具有统计学意义。

美国癌症协会（ACS）研究：作为ACS癌症预防研究Ⅱ（CPS-Ⅱ）的一部分，ACS研究人员利用CPS-II所获得的数据探讨了大气污染与肺癌死亡的关系，并已有多篇文献发表。CPS-II是一项1982年开始的前瞻性队列研究，研究对象为120万30岁以上的成年人。该研究通过基线调查问卷获取了个体的危险因素相关信息。早期的分析包含了7年的随访资料，随后有文献分别涵盖了16年、18年和26年的随访资料。部分文献仅限于非吸烟者，使用land-use回归分析了洛杉矶和纽约的资料。

与哈佛六城市研究不同，ACS研究采用了美国国家空气质量监测网络来评估污染暴露情况，研究人群限定在居住在大都市、可获得污染数据的居民。研究中使用的PM2.5及其化学成分、SO2、NO2、CO和O3等大气污染物浓度水平数据，分别来自大都市可吸入颗粒监测网（IPMN）、AIRS、IPMN和国家气体数据库（NAD）等。

2002年，利用已收集了16年（1982—1998年）、涉及50万人的随访数据，该研究发现调整了吸烟、被动吸烟、婚姻状况、BMI、饮酒状况、膳食因素等可能的混杂因素影响后，按年龄、性别和种族进行分层分析，PM2.5每升高10 μg/m3，肺癌死亡的HRs为1.08～1.14。硫酸盐颗粒和SO2也能升高肺癌死亡的HRs。分层之后，分析发现男性、高中以下学历者和非吸烟者的HRs相对较高。随后的分析中，随访时间延长了2年，校正了个体水平的协变量和地区等生态协变量，结果发现大气污染对肺癌死亡的HRs也有类似影响。

而在随访时间最长（26年）的分析中，评估了PM2.5对非吸烟者肺癌死亡的风险。研究过程中有1 100名被访者死于肺癌。在调整了上述混杂因素影响后，发现PM2.5每升高10 μg/m3，肺癌死亡率增加15%～27%。与体重超重、肥胖者及患有肺部慢性疾病患者相比，体重正常者死于肺癌的危险性最高。年龄、种族、性别、教育程度和居住地等因素对肺癌死亡没有影响。

研究者还分别分析了洛杉矶和纽约的数据。在洛杉矶，校正了个体协变量的影响后，PM2.5每升高10 μg/m3，肺癌死亡的HR为1.44（95% CI：0.98～2.11）。使用land use回归模型也可得到类似结果。而在纽约，校正了个体协变量的影响后，PM2.5每升高10 μg/m3，肺癌死亡的HR为0.73（95%CI：0.00～1.60）。

Adventist Health Study on SmogASHMOG）研究：ASHMOG研究包括居住在加利福尼亚的6 340名非拉美裔白人，均不吸烟，居住在研究地点5英里之内10年以上，参与调查时（1977年）25岁以上。该研究通过固定站点的监测获取TSP、PM10、SO2、NO2和O3的月均浓度。对每一种污染物，在流行病学分析时均使用均值和超标率。肺癌的发病率资料则通过癌症登记和医疗记录获取。(www.xing528.com)

1982年随访时，共发生17例呼吸系统癌症。结果表明每年TSP超过200 μg/m3 1 000小时，癌症发生的HR为1.72（95%CI：0.81～3.65）；每年总氧化物浓度超过10×10-6 500 h，癌症发生的HR为2.25（95%CI：0.96～5.31）。

1992年进一步分析时，共发生了16例肺癌病例，研究结果提示PM10每升高24 μg/m3（一个四分位间距），男性发生肺癌的HR为5.21（95% CI：1.94～13.99）。SO2、NO2和O3分别升高3.7×10-9、1.98×10-9和2.12×10-9（一个四分位间距），男性发生肺癌的HR分别为2.66（95% CI：1.62～4.39）、1.45（95% CI：0.67～3.14）和2.23（95%CI：0.79～6.34）。而在女性，仅有SO2可观察到类似结果（HR为2.14，95%CI：1.36～3.37）。

运输工业颗粒研究：该研究最初是为了研究交通柴油机尾气暴露对运输工业工人肺癌死亡率的影响。2010年，研究者使用广义相加模型和地理信息系统分析了大气污染物的暴露对肺癌死亡的影响，其中PM2.5暴露水平通过监测站点数据估算获得。模型中考虑了进入队列时的年龄、工作年限、种族、居住地、健康工人效应、职业暴露等因素，发现PM2.5每升高4 μg/m3（一个四分位间距），发生肺癌的HR为1.02（95%CI：0.95～1.10）；排除了不经常在家的长途车司机后，发生肺癌的HR为1.06（95% CI：0.97～1.17）。

欧洲大气污染健康影响队列研究（ESCAPE）：为了观察大气污染的长期健康效应，近年在欧洲开展了大气污染健康影响队列研究。该项目涉及36个欧洲国家和地区，共进行了17项队列研究。研究区域大多是大型城市及其周边地区。研究中进入队列的人数为312 944人，共收集了4 013 131人年的数据。在随访过程（平均随访时间12.8年）中，收集了大量肺癌相关的可能混杂因素，共有新发肺癌病例2 095例。进行Meta分析后发现，PM10每升高10 μg/m3，发生肺癌的HR为1.22（95%CI：1.03～1.45）；PM2.5每升高5 μg/m3，发生肺癌的HR为1.18（95%CI：0.96～1.46）。对肺腺癌，PM1。每升高10 μg/m3和PM2.5每升高5 μg/m3，发生癌症的HR分别为1.51（95% CI：1.10～2.08）和1.55（95%CI：1.05 2.29）。在交通干线附近100 m内居住的居民，其发生肺癌的HR为1.09（95%CI：0.99～1.21）。

IRAC的专家组对上述队列研究进行了Meta分析。在纳入Meta分析的研究中，所发现的肺癌风险与PM2.5暴露的关系如表18-1所示，最终结果发现PM2.5浓度每增加10 μg/m3，所引起的肺癌相对风险（relative risk，RR）为1.0～1.4，并具有统计学意义。

表18-1　全球范围内队列研究中PM2.5浓度每增加10 μg/m3所引起的肺癌相对风险

续表

近期一项纳入18项队列研究的Meta分析估算也发现，PM2.5浓度每增加10 μg/m3，引起的meta-RR值为1.09（95%置信区间（CI）：1.04～1.14）。