空气污染与健康:ETS与肺癌的关系

在世界范围内，肺癌不仅是最常见的肿瘤，而且是所有恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的肿瘤。在我国，肺癌的发病率和死亡率迅速增长，现已成为我国居民的首要死因之一，严重威胁我国人民的健康。预计到2025年，我国每年死于肺癌的人数将达到100万。研究表明，吸烟和被动吸烟是肺癌发生的主要危险因素。

（一）ETS与肺癌的流行病学研究

肺癌的发病率反映特定国家烟草消费水平。烟草和烟雾中测出的多环芳烃、亚硝胺等数十种致癌物，是导致癌症的物质基础。约87%的肺癌病例可归因于烟草暴露。吸烟者患肺癌的相对危险度是不吸烟者的24倍。吸烟与肺癌危险度的关系与烟草种类、开始吸烟年龄、吸烟年限和吸烟量有关。戒烟后可以减少肺癌发生的危险性。某队列研究发现，吸不同焦油含量卷烟烟民与曾经吸烟者和从不吸烟者相比患肺癌的风险明显增高。

被动吸烟也会增加患肺癌的风险。研究发现，在儿童期暴露于父亲吸烟烟雾的妇女，其患肺癌的风险显著增加。某研究选择1987—2007年公开发表的资料进行Meta分析，探讨非吸烟人群被动吸烟与肺癌发生的关系，结果显示，中国非吸烟人群中，被动吸烟是肺癌发生的一个重要危险因素，尤其是每天吸烟20支以上、成年时期被动吸烟、女性及工作环境的被动吸烟与肺癌的发生关系更为密切。对我国上海市区吸烟与肺癌的相关性研究资料显示，上海市区的中老年男性居民吸烟者特别是每天吸烟20支以上者的肺癌患病及死亡均明显高于非吸烟者。研究发现，工作环境中有烟草烟雾暴露的中国非吸烟女性，增加了肿瘤的相关死亡率，特别是肺癌的死亡率。

研究发现，既往吸烟者患肺癌的相对危险性虽然比吸烟者低，但比非吸烟者高。既往吸烟者戒烟5年后肺癌发病率显著降低。虽然大部分肺癌病例与吸烟有关，但只有少数重度吸烟者患肺癌。这种现象提示遗传因素会影响个体的肺癌易感性。肺癌中不同病理类型的比例受到吸烟的影响。与女性常见的肺腺癌相比，鳞状细胞癌，特别是小细胞肺癌与吸烟状况密切相关。

（二）ETS致肺癌的可能机制(www.xing528.com)

1.自由基作用　自由基的氧化损伤作用是ETS损害健康的主要机制之一，烟草燃烧的气相和粒相中都会产生大量的自由基。研究发现，几乎所有化学致癌物都可由酶作用生成自由基。

香烟烟雾中的自由基可以直接损伤细胞成分，导致DNA损伤，引起突变和肺癌的形成，同时烟草燃烧时释放的大量的活性氧自由基能与细胞中生物大分子如DNA作用形成加合物引起DNA突变，诱导癌变发生。活性氧等自由基与DNA作用后所形成的最重要的一种加合物8-羟基脱氧鸟嘌呤核苷（8-OHdG），导致基因的G-C→T-A突变。研究发现ETS的侧流烟气对DNA分子具有氧化损伤作用，8-OHdG是DNA氧化损伤重要的效应标志物。研究发现，被动吸烟明显提高了小鼠肺肿瘤发病率和发病数，被动吸烟导致小鼠外周血抗氧化系统失去平衡，血清SOD和GSH-PX活性水平降低，MDA、ROS活性水平上升，表明被动吸烟可导致小鼠机体氧化应激，并进而造成细胞DNA氧化损伤和细胞凋亡。

2.癌基因突变　基因突变是细胞癌变的分子生物学基础之一，常见有RAS基因、癌基因MYC和ERB-B家族等，它们的突变均可导致细胞癌变。RAS基因家族包括K-ras、H-ras和N-ras，其中以K-ras突变最为常见。RAS基因编码的蛋白质将细胞表面信号传导至细胞核而调节细胞增殖。RAS基因第12、13或61密码子单一氨基酸的点突变都将影响GTP酶的活性而使RAS基因被激活，从而激活丝/苏氨酸激酶/促分裂素原活化蛋白激酶（RAF/MAPK）通路，导致细胞持续性增殖和癌变。研究表明，重度肺癌患者支气管肺泡灌洗液中K-ras基因第12位密码子突变率高于轻度及中度吸烟者，更明显地高于非吸烟者。

3.抑癌基因突变　肺癌的发生与多种抑癌基因如P53和Rb基因突变失活有关。P53基因在细胞周期监测过程中起着决定性作用。当DNA损伤时，毛细血管扩张性共济失调突变基因（ATM）、毛细血管扩张性共济失调相关基因（ATR）、细胞周期检测点激酶1（CHK1）或检测点激酶2（CHK2）可直接或间接地磷酸化P53蛋白质而使其活化，从而激活P53的靶基因，由P53基因激活的靶基因可分别引起细胞周期G1和G2期阻滞。研究发现，在肺癌病例中吸烟者P53基因突变率显著高于曾经暴露于ETS者和终身不吸烟者。Hagiwara等认为P53突变是ETS暴露的分子标志物。Rb基因负向调节细胞周期进程，绝大部分的小细胞肺癌均出现Rb改变，而在非小细胞肺癌中，Rb蛋白质的表达缺失相对少见。

4.雌激素作用　流行病学调查显示，在年龄、吸烟量和烟龄等相同条件下，女性吸烟者患肺癌的风险高于男性吸烟者。某研究选取香烟烟雾中最主要的致癌物质B（a）P为实验对象，在建立B（a）P致小鼠肺癌模型的基础上，观察了雌二醇在B（a）P所致小鼠肺癌中的作用。结果表明，B（a）P可以诱导小鼠肺癌的发生，雌二醇对B（a）P的致肺癌作用具有明显促进作用，B（a）P的致肺癌作用及E2的促进作用可能是通过线粒体凋亡途径来实现的。该研究认为女性体内高水平的雌激素促进了女性吸烟者肺癌的发生，其实质是促进了烟草烟雾颗粒物中主要致癌物的毒性作用。