甲醛致癌毒理学研究现状与需求

传统的观点认为甲醛是一种半抗原，本身具有过敏原性，与体内的血浆蛋白结合，形成完全过敏原，后者导致机体产生“甲醛特异性IgE”（FA-IgE）。新生的FA-IgE可以与支气管黏膜下层肥大细胞的细胞膜上的IgE受体结合，当人体再次接触甲醛时，这些FA-IgE与甲醛结合时互相之间发生桥联，导致肥大细胞膜的通透性发生变化，产生“脱颗粒”，释放组胺等各种炎症介质，在支气管局部产生过敏性水肿和炎症，进而引发过敏性哮喘。这种传统理论忽视了一个重要的事实，即甲醛是机体内一种十分重要的内源性物质，如果机体能够轻易地产生FA-IgE，继而发生过敏反应，那么机体的免疫系统的平衡就会轻易地受到破坏。这不符合生物进化原理。“FA-IgE介导了甲醛诱导性哮喘发生”的传统假说在绝大多数情况下是错误的。既然甲醛不是过敏原的半抗原，那么甲醛又是怎样诱发哮喘的呢？环境毒理学研究从分子机制上清楚地解答了这个问题，即甲醛是过敏反应中的一种“佐剂”，在体内起到过敏体质激发原的作用，详述如下。

（一）国内研究

按照研究深入的程度，可以将有关研究分为两个层次：甲醛与哮喘关系的研究，甲醛致哮喘分子机制的研究。现分述如下。

1.甲醛与哮喘关系的研究　乔永康等于2007—2008年期间以Wistar大鼠为实验动物进行了一项研究。测量指标包括大鼠的细胞因子测量，肺功能分析，肺组织病理学改变等。结果表明：甲醛单独染毒可致呼吸道反应性提高，肺的组织学轻度改变，但是肺组织没有出现明显的呼吸道重塑；OVA和FA联合染毒可致IL-4的表达上调，呼吸道反应性更高，肺组织嗜酸性粒细胞浸润更为显著。研究结论为：甲醛单独作用可以作为刺激原，引起轻度的呼吸道功能紊乱综合征；与OVA联合染毒条件下环境水平的甲醛可以作为过敏体质激发原（佐剂）引起大鼠出现过敏性哮喘。

刘丹丹等于2009—2010年期间以Balb/c小鼠为实验动物进行了一项类似的研究。测量指标也包括小鼠的细胞因子测量、肺功能分析、肺组织病理学改变等。结果表明：甲醛单独染毒可致呼吸道反应性提高，肺的组织学轻微改变，但是肺组织没有出现明显的呼吸道重塑；OVA和FA联合染毒组可致IL-4和IL-6的表达上调，呼吸道反应性更高，肺组织嗜酸性粒细胞浸润更为显著。研究结论为：甲醛单独作用可以造成轻度的呼吸道功能紊乱综合征；与OVA联合染毒条件下环境水平的甲醛可以作为过敏体质激发原（佐剂）引起小鼠出现过敏性哮喘。

2.甲醛致哮喘分子机制的研究　鲁志松等于2004—2005年期间以昆明小鼠为实验动物进行了本项研究。25只昆明小鼠被分成5个实验组，分别暴露于：①生理盐水；②0.5 mg/m3甲醛；③1.0 mg/m3甲醛；④3.0 mg/m3甲醛；⑤CPZ+3.0 mg/m3甲醛。其中CPZ（capsazepine）为抗辣椒素碱，是辣椒素受体亚型-1（vanilloid receptor type 1，VR1）的特异性阻断剂。测量指标主要为昆明小鼠肺泡灌洗液中IL-4（作为IgE表达上调的上游事件）的含量。结果表明：甲醛染毒可致IL-4的表达上调，并存在剂量/效应关系，而抗辣椒素碱具有阻断作用。研究提出了FA/VR1/Ca2+/IL4/IgE和FA/VR1/Ca2+/SP/NKR两种信号/分子通路在哮喘发病过程中的作用。

武阳等于2012—2013年期间以Balb/c小鼠为实验动物进行了本项研究。测量指标包括四个方面：肺泡灌洗液细胞计数（总细胞，嗜酸性粒细胞，中性粒细胞，淋巴细胞）、肺泡灌洗液蛋白分子（免疫球蛋白类：总IgE，OVA-IgE，OVA-IgG1；细胞因子类：IL-4，IL-1β，IFN-γ；神经缓激肽类：SP，CGRP）、肺功能（吸气阻力，呼气阻力，肺顺应性）、肺组织病理学检查（H&E染色，PAS染色，MT染色）。进一步证实了FA/VR1/Ca2+/IL4/IgE和FA/VR1/Ca2+/SP/NKR的信号通路，并提出与之并行的：FA/TRPA1/Ca2+/IL4/IgE和FA/TRPA1/Ca2+/SP/NKR的信号通路。图7-5展示了这次系统研究的结果（VR现已更名为“瞬时受体电位通道亚型V1”，TRPV1）。

图7-5　甲醛诱导哮喘的可能分子机制(www.xing528.com)

（TRPV1：瞬时受体电位通道亚型Vl；TRPAl：瞬时受体电位通道亚型A1；SP：P物质，一种速激肽；CGRP：降钙素基因相关肽，另一种速激肽；HC-030031：TRPA1阻断剂）

（二）国外研究

按照研究深入的程度，也可以将有关研究分为两个层次：甲醛免疫毒性的相关研究，甲醛与哮喘关系的研究。现分述如下。

1.甲醛免疫毒性的相关研究　有两项代表性的研究，结果都被2002年WHO官方文件所引用。

Tarkowski等于1995年将Balb/c小白鼠预先用2.0 mg/m3的甲醛染毒10 d，每天6h，再用卵清蛋白吸入法致敏。虽然小鼠体内没有检出FA-IgE，但是小鼠血清中抗卵清蛋白特异性IgE（Anti-OVA-IgE）含量升高值为对照组的3倍。

Diedel等于1996年将Dunkin-Hartley豚鼠预先用0.3 mg/m3的甲醛染毒连续5d，再用0.5%卵清蛋白吸入法致敏，3d之后用卵清蛋白做吸入激发实验。豚鼠发生“吸入过敏症”，实验组发生“吸入过敏症”豚鼠的数目（10/12）为对照组（3/12）的3.3倍。这两项研究都表明，甲醛不具有过敏原的作用，但是具有免疫“佐剂”的作用。

2.甲醛与哮喘关系的研究　国外所进行的甲醛与哮喘关系的毒理学研究并不多见，研究不多的原因可能与国外大多数国家甲醛污染问题并不严重有关。严格讲，国外的相关研究还没有达到“哮喘模型”的水平，因为这些研究没有记录实验动物肺功能的数据，也少有肺组织病理解剖学的数据。