颗粒物和臭氧联合暴露对心肺疾病的生物机制

体外细胞培养的实验结果表明，颗粒物和许多其他空气污染物共存，由颗粒物引起的效应可能是共同污染造成的。颗粒物和其他污染物的交互作用在诱导心肺反应上可能是通过气体的反应和/或通过一般的生物途径改变细胞和器官系统的止血性能。共暴露于颗粒物和臭氧，大鼠肺损伤增加。臭氧暴露影响心血管系统的机制与增加的氧化应激、由细胞因子介导的系统炎症、内皮功能和血管收缩性的紊乱，以及心脏频率的自主控制的改变可能相关。

学者探讨臭氧（O3）和大气细颗粒物（PM2.5）暴露对大鼠心脏自主神经系统和系统炎症的影响以及二者之间的关联性。PM2.5低中高剂量单独暴露组为每只动物分别经气管滴注0.2 mg、0.8 mg和3.2 mg的细颗粒物。O3和PM2.5联合暴露低中高剂量组为大鼠预先暴露于0.8×10-6的臭氧4h，然后再经分别气管滴注PM2.50.2 mg、0.8 mg和3.2 mg。O3单独暴露组为只吸入暴露4h臭氧，对照组为气管滴注生理盐水，每周暴露2次，共3周.结果PM2.5单独暴露和联合暴露组中心率变异性（HRV）指标与对照组比较有显著变化。O3单独暴露仅引起低频成分（LF）显著增加。心率只有在联合暴露组有明显降低。血压在联合暴露组和高剂量PM2.5组有明显上升。TNF-α和IL-6在PM2.5单独暴露和联合暴露组均有上升趋势。CRP在PM2.5单独和联合暴露组均表现出明显的剂量-效应关系。IL-6、TNF-α和CRP与HRV之间显著相关。病理学检查发现，PM2.5暴露组有颗粒物的沉积和心肌炎症。结论是：O3可增强由PM2.5暴露引起的大鼠心脏自主神经系统紊乱和炎症反应。

对于颗粒物和臭氧联合暴露影响心率变异性的机制需要进一步调查，尤其是在动物模型。除了大鼠，颗粒物和臭氧暴露也可引起小鼠HRV和HR的改变。部分动物实验采用炭黑颗粒物代替颗粒物，因为炭黑颗粒成分单一，与人类现实生活中每日的暴露组成不完全相同。尽管有几个可信的理论来解释这个机制和其他的潜在的负面效应，但是可信的足以支撑结论的实验证据很缺乏。

柴油尾气颗粒物（diesel exhaust particles，DEP）存在于城市大气颗粒物中。和DEP共存的臭氧有可能会与DEP中的一些成分起反应。一些报道已经指出，大鼠共暴露于颗粒物和臭氧可以增加肺的损伤，尚未明确损伤的增加是否是由污染物间的直接交互作用或者是通过其他的机制引起。臭氧可直接与颗粒物中的生物活性物质起反应，并且影响其中的生物活性物质。研究臭氧是否能直接和颗粒物反应而影响颗粒物的生物活性。将柴油尾气颗粒物暴露于0.1×10-6的臭氧48 h，然后气管滴注到大鼠中。滴注24 h后检测肺的炎症（中性粒细胞）和损伤（LDH活性和总蛋白）。孕期颗粒物暴露会增强出生后臭氧暴露所引起的小鼠后代的气道高反应性（AHR），这也为研究臭氧和颗粒物与儿童哮喘恶化之间的关系提供了理论依据。通过柴油尾气颗粒（DEP）暴露后再进行臭氧暴露与DEP暴露后再进行空气暴露的比较研究发现，臭氧使DEP引起健康人痰中的中性粒细胞和髓过氧化物酶（MPO）的分泌增加。此外，发现MPO和基质金属蛋白酶MMP-9及中性粒细胞数之间有很强的相关性，暗示DEP暴露后进行臭氧暴露可以提高中性粒细胞的活性。因此，这些结果表明，臭氧可以放大DEP引起的气道炎症。对于已经被臭氧化的颗粒物所致的急性肺反应知之甚少。一个研究表明，与单独暴露于一种污染物相比，臭氧和炭黑颗粒物联合暴露后，小鼠肺泡巨噬细胞的吞噬作用降低，肺中性粒细胞增加。这种生物学效应提高的机制可能是炭黑颗粒物作为臭氧的载体到达远端肺的区域，而臭氧以气体的形态很难到达肺的远端区域，或者是臭氧将颗粒物从无毒的物理化学特征变成了有毒的物理化学形式。城市灰尘的暴露放大了臭氧的效应。(www.xing528.com)

在哮喘模型中，柴油尾气和臭氧的联合暴露对呼吸道炎症产生相加的效应。空气污染随颗粒物的物理化学性质和暴露条件的不同导致不同的心脏功能的负面效应，但具体机制尚不清楚。例如，最近的一项人类研究表明，颗粒物和臭氧影响心脏的自主控制。在这个研究中，臭氧对心率变化的负面影响比颗粒物的影响更深远。这可能是由颗粒物自身或者和臭氧的联合作用引起了下游心血管系统的紊乱，因为肺和心血管之间有着复杂而密切的联系。尽管细颗粒物暴露后可引起明显的心血管损伤效应，但是具体的细颗粒物影响心脏功能的机制仍然不清楚。潜在的机制可能是：短期暴露于细颗粒物，动脉血压在几小时到几天内表现出上升，对于长期细颗粒物暴露，许多前炎症和氧化应激反应、血管功能紊乱和自主神经控制的不平衡可能会最终引发慢性的动脉高压。

最近的许多研究表明，臭氧可以增加汽油尾气颗粒物所引起的大鼠肺部生物学效应。同时，吸入一定水平的城市颗粒物在大鼠肺部几乎不引起什么效应，但当与臭氧同时吸入时，表现出潜在的细胞损伤和间质性炎症。臭氧暴露提高了由DEP所引起的人类气道上皮细胞IL-8（肺组织中中性粒细胞的化学诱导物）基因的表达。已有的研究表明，臭氧的环境浓度可以增加DEP的生物学毒性。而另有一研究则表明，EHC-93和臭氧的联合暴露没有放大由臭氧单独作用引起的BALF中生物化学和细胞学的改变。无论是在运动还是在工作的状态下暴露于低浓度的臭氧和细颗粒物几个小时没有引起健康成年人肺功能的明显改变。动脉脉波速度的一个指数，即心-踝血管指数（CAVI）可以代表血管紧张性的变化。而这一变化是与缺血性心脏病病人冠状动脉粥样硬化和左心室功能有关。台湾的一项报告指出，在年轻健康的邮递人员中，臭氧和PM1～2.5的暴露可以引起CAVI的改变，但是没有影响到心率变异性（HRV）。这一研究表明，对于空气污染，血管功能要比自主平衡更敏感，CAVI可被用作城市空气污染引起心血管效应的一个新的标志物。

目前对于颗粒物和臭氧的毒性效应机制还不是十分清楚，参与机制假说包括臭氧暴露可调节炎症反应和增加心血管系统的氧化应激以及调节自主神经系统。但是近年来颗粒物与臭氧污染对心肺功能的影响已经受到广泛的关注，随着研究的不断深入，人类可以更好地揭示这两种物质对心肺系统的潜在危害，对颗粒物和臭氧的毒性认识的提高，将会为更好保护人类，尤其是保护易感人群提供理论依据。