基因治疗进展：全球首例治疗取得成功

基因治疗因对遗传病、癌症的根治而产生。恶性肿瘤是当代人类死亡的主要原因之一。1909年，美国肿瘤学家劳斯（Peyton Rous）在研究鸡肌肉瘤的病毒感染时证明这种肉瘤是可以移植的，而其中病毒是致癌因素。此后，很多医学家都证明癌病毒不在人与人之间横向传染，而在直系亲属间纵向传播。20世纪50至60年代，DNA双螺旋结构和遗传密码阐明以来，对癌症的研究也发展到生物大分子的结构与功能的水平。60年代，法国科学家雅各布（François Jacob）和莫诺（Jacques Monod）阐明了整个生物世界遗传信息的统一密码，发现和提出原核细胞基因活动的操纵子学说，标志着生物遗传机制的研究进入基因水平上调节控制的新阶段。它使科学家认识到遗传性疾病是由基因突变或染色体畸变引起的，认识到基因能够突变就存在着在试管里操作基因的可能性。1963年，美国分子生物学家莱德伯格（Joshua Lederberg）提出了基因交换和基因优化的理念。美国科学家麦克林托克（Barbara McClintoc）在20世纪50年代提出的转座子（一个特定的核苷酸顺序）的易位现象被多位科学家发现是普遍存在，这为基因修复提供了理论依据。1968年，瑞士微生物学家亚伯（Werner Arber）发现一种能切割DNA的酶。他成功分离出这种酶，并将其命名为限制性内切酶。

20世纪70年代，重组DNA技术建立。1970年，美国约翰斯·霍普金斯大学微生物学家史密斯（Hamilton Smith）成功分离出专一性很强的DNA限制性内切酶，能够识别出特定的DNA片段（基因）两端的碱基顺序。此后，DNA限制性内切酶不断被发现和分离，成为切割DNA长链的“解剖刀”。1971年，美国约翰斯·霍普金斯大学微生物学家内森斯（Daniel Nathans）利用这种酶切割了猕猴肾肿瘤病毒的DNA，清楚地给出基因图谱和复制转录机制，成为第一个利用限制性内切酶研究基因结构和功能的人。DNA限制性内切酶的发现、分离和提纯不仅推动了基因的基础研究，而且为DNA重组技术提供了必要的工具。因此，亚伯、史密斯和内森斯获得了1978年诺贝尔生理学或医学奖。在1971年至1972年间，美国斯坦福大学生物化学家伯格（Paul Berg）从研究基因的表达和调控出发，找到一种DNA限制性内切酶，能使被切开的DNA产生“黏性末端”。伯格把两种不同物种的基因通过剪切后拼接在一起，人工合成了世界上第一个重组DNA杂交分子，标志着DNA重组技术建立的开始。1972年，美国生物学家弗里德曼（Theodore Friedmann）等人在《科学》杂志上发表了题为《基因治疗能否用于人类遗传病？》的文章，开启人类基因治疗的讨论，并开始多种动物实验。1974年，波兰遗传学家斯吉巴尔斯基（Waclaw Szybalski）把基因重组技术称为合成生物学概念。1976年，美国癌症学者毕晓普（Michael Bishop）和瓦穆斯（Harold E.Varmus）宣布，人体正常细胞含有癌基因，受到干扰后产生致癌作用。1976年6月，美国国立卫生研究院（NIH）制定并公布了重组DNA研究准则。1979年，美国4个实验室几乎同时分离出第一个人类癌基因。1979年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的克莱因（Martin Cline）率先在小鼠中成功转入了一个有活性的基因，研制出世界上第一只转基因小鼠。(www.xing528.com)

1980年，克莱因在没有获得任何机构批准的状况下开始在人体上进行实验，未获成功。克莱因因此招致广泛的批评和学校严厉惩罚，也失去了系主任的职务和NIH的资助。1986年，美国科学家又分离出第一个人类抗癌基因。此时，已经发现的遗传病有1 000多种。针对癌症的主要治疗手段是外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和中药治疗，而遗传病则被认为是不治之症，缺少有效的办法，人们对基因治疗还十分审慎。在经过多次申请和听证后，1989年1月19日NIH正式批准国立癌症研究所的安德森（William F.Anderson）对腺苷氢酶（ADA）缺乏的患者进行基因治疗试验。1990年9月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了安德森的申请。1990年11月，NIH的布莱泽（Michael R.Blaese）、卡尔弗（Kenneth W.Culver）和安德森成功地对患ADA缺乏症的4岁小女孩进行了世界上首次基因治疗临床试验。这是人类医学史上第一次正式的基因治疗，虽然疗效不理想，但它的成功在全世界范围内掀起了基因治疗研究的热潮。经我国有关部门的批准，1991年11月，复旦大学的薛京伦进行了世界上首次血友病B基因治疗Ⅰ期临床试验，取得了安全有效的结果。