狂犬病疫苗开创人体免疫疗法先河

19世纪后半叶，随着微生物学的发展，免疫疗法也从实验研究到理论形成，再到实际应用逐渐发展起来。1879年，法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）在研究抗鸡霍乱菌的减弱疫苗时认识到，鸡霍乱弧菌经过连续几代培养，接种到鸡身上后，可使鸡产生主动免疫力。这种偶然发现的自然减毒现象让巴斯德产生了用人工制成的传染病减活疫苗来防治这种病原菌引起的疾病的想法。1881年，巴斯德用这种方法制成了抗炭疽杆菌的减弱疫苗。1882年，巴斯德重新研究了詹纳的牛痘疫苗，解决了疫苗不纯的问题。这些试验的成功大大促进了巴斯德防治疾病疫苗的研制。

狂犬病是一种极可怕的古老的病毒性疾病，死亡率近乎100%，古今中外早有记载。狂犬病最早记载见于公元前2300年以前美索不达米亚人的法典。公元前556年，中国春秋时期的《左传》中就记载了狂犬病及一些简单的处理方法。公元前322年，古希腊哲学家亚里士多德（Aristotle）在其《动物史》中也描述了狂犬病传播特点。19世纪，欧洲盛行养狗，狂犬病曾多次在欧洲暴发，法国每年都会因此失去数百人的生命。为了制止这种悲剧的发生，1882年巴斯德正式开始研究狂犬病疫苗。虽然巴斯德那时无法看到比一般细菌小得多的狂犬病毒，但是他知道要想研制出像鸡霍乱、炭疽病的减毒疫苗，就要分离到病原体。巴斯德将疯狗的唾液接种到兔脑中，待兔子患狂犬病死后，再接种到另一只兔脑里，经上百次连续接种，狂犬病毒潜伏期越来越短，毒力越来越强，狂犬病毒最终被固定下来。“固定毒”对兔有恒定的毒力，对犬却丧失了毒力。巴斯德把“固定毒”的兔脑进行逐日自然干燥，毒力再次减弱。1884年，巴斯德用经干燥处理的含毒病兔脊髓以生理盐水做成悬液注射给23条健康犬进行免疫试验，狗获得了免疫力，这标志着巴斯德又一次成功研制出抗狂犬病毒的疫苗。1885年7月6日，巴斯德研制出的狂犬病疫苗首次成功应用于人体，轰动了世界。是年，患者蜂拥而至。在之后1年多的时间里，狂犬病疫苗救治了2 000多名被狗咬伤的患者。随着治愈人数的不断增加和影响的扩大，巴斯德向法国科学院提出了建立狂犬病研究机构的设想，并希望在国际捐献和捐助的帮助下建立一个独立于法国的能满足世界各国患者需要的研究机构。经过多方反复讨论，狂犬病研究机构最终定名为“巴斯德研究院”，即现在的巴斯德研究所。1888年11月14日，巴斯德研究所正式举行了落成典礼。百余年来，在一代代巴斯德研究所的科学家和管理者的努力下，巴斯德研究所实现了巴斯德的建立能应对世界各地传染病流行的全球性研究机构的理想。

巴斯德发现的自然减毒的毒力变异理论与方法至今仍然有用，长时间在人工培养基上传代保存能使某些细菌的毒力减弱，也成为现在用于诱导细菌毒力减弱的一种重要方法。巴斯德创立的狂犬病毒的街毒与固定毒的方法、治疗及多次接种程序至今仍被奉为经典。巴斯德对狂犬病的治疗成就还催生了一个新型科研机构的诞生，虽几经波折，却为人类作出了巨大贡献。

进入20世纪，免疫疗法又取得了一些进展。1903年，英国医生赖特（Almroth Wright）制备出抗伤寒疫苗。抗结核病疫苗的研制则较为曲折，历经了40多年。(www.xing528.com)

结核病是一种严重的空气传播性疾病。19世纪，结核病占全部死亡人口的1/4，可与中世纪的“黑死病”相提并论，被称为“白色瘟疫”。1882年，德国医生科赫（Robert Koch）发现了是结核杆菌导致了结核病，开启了结核病防治新的历史时期。1905年，法国巴斯德研究所的卡尔梅特（Albert Calmette）和介兰（Camille Guerin）开始研究疫苗。1906年，卡尔梅特和介朗（Camille Guérin）开始试验从牛奶中分离出结核杆菌。1907年，二人发现牛胆汁可以减弱结核杆菌毒性。之后，他们用13年的时间连续进行了231次减弱毒性培养，终于在1920年获得一种无害而有效的稳定疫苗。为纪念二人的功绩，此疫苗被命名为卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）。1921年7月，卡介苗开始用于人体试验，此后在英美等国被推广使用。但是，由于产品质量等问题，卡介苗的安全性和有效性一直备受质疑，直到20世纪50年代卡介苗才被肯定是无毒有效的抗结核病的疫苗。迄今为止，卡介苗是唯一可用的预防结核病的疫苗，已安全使用近100年，接种者超过40亿人。

1956年，脊髓灰质炎减毒疫苗研制成功。1976年，乙型肝炎疫苗研制成功。1986年，首次利用基因重组技术的乙肝疫苗研制成功。1995年，美国纽约科学院召开专门研讨脱氧核糖核酸疫苗会议，标志着核酸疫苗（DNA疫苗）时代的到来。就当前的新型冠状病毒肺炎疫苗而言，其研发路径大体有7种：灭活疫苗、减毒疫苗、病毒载体疫苗（复制型和非复制型）、病毒样颗粒疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗。