抗生素创新带来困惑：全球视野下的发展与选择

青霉素的发现促使许多科学家投入寻找抗生素的行列。1932年，美国微生物学家瓦克斯曼（Selman A.Waksman）受美国国家研究委员会及美国结核病协会的委托开始研究“结核杆菌落入土壤后为什么会被杀死”的问题。

1939年，在美国洛克菲勒医学研究所工作的瓦克斯曼的学生杜博斯（René J.Dubos）发表了一项成果：在土壤微生物中，他发现了一个芽孢杆菌分泌的可以杀死或抑制革兰阳性菌的短杆菌素，这种菌素对由葡萄球菌引起的局部感染有效。受杜博斯的启示，以及弗莱明发现青霉素的启发，瓦克斯曼开始专注于从土壤放线菌中寻找杀死结核杆菌的物质。虽然这种方法犹如大海捞针，但是瓦克斯曼带领他的学生一直在不懈地疯狂寻找。他们在1939年至1941年间，依次试验了500多个菌种、2 000多个菌种、5 000多个菌种。在1942年试验的8 000多个菌种中，他发现链丝菌素对结核杆菌等许多细菌都有很强的抵抗力，只是对人体的毒性太强。1942年，瓦克斯曼首次将“anti”和“biotic”连在一起，创造了“antibiotic”（抗生素）这一概念，并对其进行了精确定义，研制出发现抗生素的系统方法以便其他实验室所应用。1952年，在美国细菌学会上，瓦克斯曼正式提议使用“antibiotic”一词。从此，这个词在全世界被广泛使用。因此，有人认为他才是真正的“抗生素之父”。

1943年10月19日，瓦克斯曼的博士生沙茨（Albert Schatz）终于从灰链霉菌中提炼出一种新的抗生素，瓦克斯曼称之为“链霉素”。1944年，瓦克斯曼的研究团队把研究成果发表在《实验生物学和医学协会会刊》上，再次震动了医学界。这篇文章的第一作者是沙茨，第二作者是布吉（Elizabeth Bugie），第三作者是瓦克斯曼。此后，瓦克斯曼的研究团队又先后发现了灰霉素、新霉素、弗氏菌素、杀念珠菌素、制假丝菌素等。1944年3月，链霉素在美国梅奥医学中心进行了动物和人体试验，效果惊人。链霉素不仅对长期难以治愈的结核病有疗效，而且对皮肤、骨、肺、脑膜、关节、泌尿道等结核病有疗效，也对鼠疫、霍乱、伤寒等传染病有疗效。1945年，沙茨等人认为这样救人的药物不必申请专利，但瓦克斯曼坚持申请了专利。1946年，美国默克公司建立了世界上第一家链霉素制造厂。1947年，又有一些医药企业开始生产链霉素，使链霉素很快进入市场。1952年，瓦克斯曼获得诺贝尔生理学或医学奖。(www.xing528.com)

随着链霉素效益的产生及带来的巨大学术荣誉，引发了链霉素知识产权之争。1949年，沙茨将导师瓦克斯曼告上法庭。1950年，他们达成和解，沙茨获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入，瓦克斯曼获得10%的专利收入，另有7%的专利收入由其他参与者分享。1952年10月，沙茨又要求诺贝尔奖委员会承认其在链霉素发现中的贡献。虽然诺贝尔奖委员会仍是坚持单独授予了瓦克斯曼一人，但是为慎重起见，在年底颁奖词中把“奖励链霉素的发现者”改为“奖励在土壤微生物领域的贡献为链霉素的发现提供了理论和实践基础贡献者”。师徒二人的知识产权之争，大多数研究者采用了诺贝尔奖委员会的说法，认为链霉素的发现得益于瓦克斯曼设计的研究方法和数以万计的实验积累。沙茨为这场官司付出了巨大代价，好的实验室几乎没有人再愿意用他。不可否认的是，作为论文第一作者的沙茨是有着重要贡献的。瓦克斯曼死后，1994年，美国罗格斯大学在纪念链霉素发现50周年时为沙茨授予了奖章，恢复了他的荣誉。这种团队集体攻关研究模式是当下的主流研究模式，带来的知识产权之争已是屡见不鲜。因此，如何平衡个人利益、集体利益、国家利益和人类利益，一直是各个国家制定创新政策，特别是医学领域，所面对的难题。

如果说青霉素的发现多少有点偶然性，那么链霉素的发现则是瓦克斯曼持之以恒的结果。此后，人们又在1947年发明了氯霉素，在1948年发明了金霉素，在1950年发明了土霉素、制霉素和四环素，1981年发明了阿莫西林等。但是，令人类始料未及的是，抗生素的使用产生了对抗生素有更大抵抗力的细菌。耐药细菌越来越多，不仅把抗药基因传给后代，而且还影响其他细菌。因此，现在各国政府的健康机构推荐医生限制处方抗生素的使用，仅在其他治疗方式没有作用的时候才使用它们。