生物医学材料：实现康复，满足巨大需求

当代医学正在向重建和再生被损坏的人体组织和器官、恢复和增进其功能个性化和微创治疗等方向发展。传统的无生命的医用金属、高分子材料、生物陶瓷等常规材料已不能满足临床应用要求，其时代正在过去，生物医用材料科学与产业面临着新的挑战。自动化生产技术、计算机辅助设计及制造技术，正在大量用于生物医用材料和制品的制造。除此之外，自装配和微加工技术也在扩大应用。近年来提出的软纳米技术，即在自然组织形成条件下，模拟自然组织或其表面纳米结构形成的技术，将为生物材料制造开拓新的领域；计算机控制快速成型技术，为实现仿真个性化植入体的设计和制造提供了可能，目前正在向装配活体细胞、制造个性化活体器件方向发展。

（一）生物医学材料研究及产业化

1.生物医学材料

生物医学材料是一类可对机体组织进行修复、替代与再生，具有特殊功能作用的材料，生物医学材料的研究与开发具有重大的社会效益和巨大的经济效益。

随着社会文明进步和经济发展，人民生活水平日益提高，人类对自身的医疗康复事业格外重视。与此同时，社会人口老龄化，交通工具大量涌现，生活节奏加快，疾病、自然灾害、工伤事故的频繁发生和局部战争等，导致人类意外伤害概率剧增。生物材料用于人体的疾病治疗，使大量曾经可能残疾或死亡的病人得以康复。没有生物材料的制备，病（缺）损组织的修复和功能重建就成为“无米之炊”，因而生物医学材料具有巨大的社会效益。目前，每年发生创伤的人数不在少数，在我国约数百万，其中相当一部分骨创伤者需要进行不同程度的早期救治或晚期修复。由于创伤以及肿瘤等病造成的骨缺损、难以愈合部位的骨折和骨不连的病例均不少见，临床上对生物材料的需求非常巨大。近些年来，生物材料和制品市场一直保持快速增长，预计未来10～15年内将达到药物市场规模，成为21世纪世界经济的一个支柱性产业。正是在这种背景之下，生物医学材料被许多国家列入高科技发展计划，成为各国科学家们竞相研发的热点，力图在未来竞争中抢占这一国际高技术产业的至高点。

生物医学材料的研究是介于生物学、医学、材料学和化学之间的交叉性边缘学科，研究内容几乎覆盖材料科学与生命科学的整个领域，具有知识、技术密集和多学科交叉的特点。基于生物材料的边缘交叉性及研究内容专业化的现实性，一方面，生物材料的研究需要不同学科背景的人共同参与，发挥各自的优势来协同攻关，从而解决临床应用过程中的复杂问题，丰富生物材料研究的思路和方法；另一方面，生物材料的研究也为相关学科的发展提供了新的机遇和发展空间，有利于深入研究所涉及的新的基础问题，从而促进学科间的交叉、渗透和发展。

相比于其他行业，生物材料的研究具有投入大、周期长的鲜明特征。一种新型的生物材料从开始研制到最终转化为产品要经历很多环节，其中包括：实验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段、规模化生产阶段、监督每个环节的严格复杂的药政审批程序阶段及市场商品化阶段。在生物材料的研究到产业化的漫长历程中，不同阶段其所面临的任务和困难也不尽相同，需要有针对性地进行有效的组织管理。随着生物材料产业化进程从科研阶段推进到工程化阶段，其核心主体将从科研院所转移到企业。而在企业运作阶段，生物材料产品的市场培育和市场开发难度非常大，面临的挑战也很多，具有其自身的特殊性，其组织管理模式及重点也应作相应的调整。

2.生物医学材料的分类

临床医学对生物医学材料有以下基本的要求：无毒性，不致癌，不致畸，不引起人体细胞的突变和组织细胞的反应；与人体组织相容性好，不引起中毒、溶血凝血、发热和过敏等现象；化学性质稳定，抗体液、血液及酶的作用；具有与天然组织相适应的物理机械特性；针对不同的使用目的具有特定的功能。

（1）生物医学金属材料（biomedical metallic materials）

医用金属材料是指作为生物医学材料的金属或合金，具有很高的机械强度和抗疲劳特性，是临床应用最广泛的承力植入材料，主要有钴合金（Co-Cr-Ni）、钬合金（Ti-6A1-4V）和不锈钢的人工关节和人工骨等。镍钛形状记忆合金具有形状记忆的智能特性，能够用于矫形外科、心血管外科等。

（2）生物医学高分子材料（biomedical polymer）

生物医学高分子材料有天然的和合成的两种，发展最快的是合成高分子医用材料。通过分子设计，可以获得很多具有良好物理机械性和生物相容性的生物材料。其中软性材料常用作人体软组织如血管、食道和指关节等的代用品；合成的硬材料可以用作人工硬脑膜、人工心脏瓣膜的球形阀等；液态的合成材料如室温硫化硅橡胶可以用作注入式组织修补材料。

（3）生物医学无机非金属材料或生物陶瓷（biomedical ceramics）

生物陶瓷化学性质稳定，具有良好的生物相容性。生物陶瓷主要包括两类：一是惰性生物陶瓷（如氧化铝、医用碳素材料等），这类材料具有较高的强度，耐磨性能良好，分子中的键力较强；二是生物活性陶瓷（如羟基磷灰石和生物活性玻璃等），这类材料具有能在生理环境中逐步降解和吸收，或与生物机体形成稳定的化学键结合的特性，因而具有极为广阔的发展前景。

（4）生物医学复合材料（biomedical composites）

生物医学复合材料是由两种或两种以上不同材料复合而成的生物医学材料，主要用于修复或替换人体组织、器官或增进其功能，以及人工器官的制造。其中钛合金和聚乙烯组织的假体常用作关节材料；碳-钛合成材料是临床应用良好的人工股骨头；高分子材料与生物高分子（如酶、抗原、抗体和激素等）结合可以作为生物传感器。

（5）生物医学衍生材料（biomedical derived materials）

生物医学衍生材料是经过特殊处理的天然生物组织形成的生物医学材料，是无生物活力的材料，但是由于具有类似天然组织的构型和功能，在人体组织的修复和替换中具有重要作用，主要用作皮肤掩膜、血液透析膜、人工心脏瓣膜等。

3.生物医学材料产业前景

近20年来生物医学材料市场一直快速增长，随着科学技术特别是医学科学的进展，虽然传统的生物材料时代正在过去，但是表面改性技术的发展，可克服传统材料异体反应等问题，与此同时，信息和机电技术（如植入式智能假肢）也赋予了传统生物材料新的活力；组织工程和再生医学的发展虽将最终革新医用植入材料和器械，但尚处于发展过程中，且组织工程的发展离不开可生物降解支架材料；药物和生物活性物质控释系统的发展也需要载体材料；用于重大疾病诊断，特别是早期诊断的临床诊断材料和器械，如基因芯片等，亦是生物材料发展的重要领域。因此，对生物材料的需求将贯穿于21世纪。与生物技术的紧密结合，可使传统材料技术更新和产品换代，是发展新一代生物材料的主要方向。随着社会经济的发展，人口老龄化以及新技术的注入，生物医用材料产业将持续增长。

（二）生物医学材料的特殊功能

由于材料科学与技术的发展，以及细胞生物学和分子生物学的进展，深化了材料和植入体与机体间相互作用的认识，加之医学进展和需求的驱动，当代生物医用材料的发展已进入一个崭新的阶段。生物技术赋予材料生物结构和生物功能，可充分调动人体自我康复的能力，重建或再生被损坏的组织或器官，或恢复和增进其功能，实现病变或缺损组织或器官的永久康复。

1.生物相容性(www.xing528.com)

区别于其他高技术材料，生物医用材料不仅要求材料具有良好的理化性能，更要求具有良好的生物相容性，即材料于体内不会引起毒副作用，且能和机体永久协调。生物医用材料植入体内，首先发生的是材料表面对蛋白的吸附，其吸附行为决定于材料，特别是材料表面的组成和结构。一种组织的形成，要求材料能特异性地吸附与该组织相关的特征蛋白，继之特异性地黏附细胞，并进一步分化形成特定的组织。但是，传统材料表面对蛋白的吸附是不可控制的非特异性吸附，包括对体内正常蛋白及蜕变蛋白的吸附，其结果可导致异体反应。大量不同的细胞，如单核细胞、白细胞、血小板被黏附到材料表面，这些细胞可能受材料作用而分泌细胞素，进一步引起炎症反应。与此同时单核细胞将分化为巨噬细胞，通常由于材料体积远大于巨噬细胞，巨噬细胞不能吞噬材料，最终围绕植入体形成纤维包囊，导致异体反应、并发症，最终植入失败。控制材料和组织界面的反应，避免异体反应，是发展新一代生物材料，特别是传统材料改进的主要途径。

2.替代损坏组织

理想的生物医用材料不仅具有良好的生物相容性，还应能替代被损坏组织的功能。显然，替代被损坏组织功能的最佳途径是构成类同的组织。因此，应用生物学原理，赋予材料生物结构和生物功能，充分调动机体自我康复和完善能力，重建有生命活力的组织和器官，已成为当代生物医用材料发展的方向和前沿。其研究集中于两个方面，即设计和制备仿生的三维结构，使其可容纳细胞、细胞产物和细胞外基质，并利用生物技术或通过材料设计赋予其诱导组织或器官的重建或再生的生物功能；设计和制备可靶向控释药物、蛋白、细胞和基因等的载体，使药物或基因等可被输送到指定部位控制释放，以恢复或增进其生理功能，治疗重大疾病或促进组织再生。支架、载体、药物和生物活性物质、细胞及其结合，是实现组织重建或再生的关键因素，生物材料科学家的主要任务则是发展优良的支架材料和控释载体，其基础是在分子水平上对材料和机体间相互作用认识的深化。

（三）新一代生物医学材料研发方向

从临床应用角度，生物医用材料产业的发展，仍将大量集中于心脑血管系统修复材料和器械、矫形外科植入材料和器械、皮肤和组织黏合剂、用于疾病早期诊断的基因芯片、分子影像显影剂等临床诊断材料和器械。从材料与产品角度，新一代生物医用材料的研究开发主要集中于以下几个方面。

1.表面改性生物医用材料

大量研究证明，表面化学组成虽然影响蛋白吸附、细胞的相互作用和与机体的反应，但是不同组成的常规材料引起的生物学反应基本类似，因此不是决定材料生物学性能的唯一因素。赋予表面对蛋白和细胞特异性识别和选择性吸附功能，是生物材料表面改性的重点。研究开发的热点，包括设计和构建生理环境中可保持稳定或不被污染的洁净表面，以发展抗凝血的心血管系统植入器械、介入导管等器械，如表面抗凝血改性的人工心瓣膜、血管支架、血管内导管等；可特异性识别和吸附蛋白和细胞的生物活性表面，以发展生物活性涂层，包括钙-磷薄涂层的矫形外科植入器械等；可阻碍植入体表面纤维包囊形成并促进血管化的具有多孔表面结构的植入体；表面偶联生物分子或蛋白的可促进或诱导硬、软组织形成的植入体等。

2.组织工程化制品

组织工程化制品，如组织工程化皮肤、骨、软骨、肌腱、肝等，是以可降解生物材料为支架，体外培养细胞形成的一类活体植入器械。植入体内活体细胞可分泌细胞素，细胞外基质诱导组织再生，并随着支架材料降解，实现病变或缺损组织或器官的早日和永久康复，是当代生物材料发展的重要方向和前沿，具有巨大的经济效益。组织工程制品发展的两个关键：一是适当的支架材料的设计和制备，这也是目前组织工程发展的“瓶颈”；二是模拟体内环境的体外细胞培养，以确保材料植入体内后细胞的成活。目前，一些软骨、皮肤等组织工程制品在美国已通过FDA市场准入认可，组织工程化骨、血管、心瓣膜、肝等可望获得突破性进展。我国上海、成都等地在组织工程化人体组织制品研究开发上已有相当优势。组织工程的一个新的进展是体内组织工程，即利用组织诱导性生物材料直接植入体内诱导有生命组织的再生。

3.可生物降解高分子及其控释载体和支架材料

可生物降解高分子及其控释载体和支架材料主要指可为机体吸收或代谢排除的合成或天然高分子材料和制品，特别是生理环境响应高分子。例如水凝胶由于具有类似自然组织的高水合状态，可通过合成工艺条件的控制改变其性质，形成包括合成及天然高分子的网状物，且其降解性易通过控制水解活性基团的长度和化学性质而控制，已成为新一代生物医用材料和制品研究开发的热点。水凝胶主要用于药物和生物活性物质控释载体和组织工程支架，正在研究开发的产品包括以光聚合水凝胶为包囊的人造细胞，例如包裹胰岛细胞、平滑肌细胞、成骨细胞、软骨细胞等人造细胞。其特点是不仅可保持细胞活性，且可释出分泌的细胞素。以水凝胶形成的软骨支架为例，其包裹的软骨细胞分泌软骨基质的速率已与其自身的降解速率相匹配。另外以水凝胶为载体的生长因子和基因控释系统亦正在研发中。

4.组织诱导性生物医用材料和植入体

组织诱导性生物材料是指具有恰当的组成和结构，可直接诱导特定组织形成的材料，实质上是一类模拟天然组织形成过程的材料。其植入体内后，可通过材料对体内生长因子的富集或控制释放外加的生长因子，诱导长入其多孔结构中的间充质细胞，直接分化成为特定组织细胞，进而形成特定的组织，同时随着材料的逐步降解最后为新生组织所替代。组织诱导性生物材料可直接再生有生命的机体组织，实现病变或缺失组织的永久修复，是当代生物医用材料发展的一个新的方向。通过材料自身优化设计赋予其诱导组织再生的生物功能，是我国原创性研究成果，其产品骨诱导人工骨已于2003年通过市场准入认可上市。对于骨生长因子与胶原的复合材料，美国FDA也于21世纪初颁发了市场准入认可，非骨组织诱导性材料正在研究开发之中。

5.自组装生物材料

材料组成和结构愈接近于自然组织，愈易于为机体所接受。自组装是指利用蛋白、酯类等分子自识别特性，模拟天然组织装配出的一种有序结构。自组装的纳米尺度囊、泡、管正应用于药物和生物活性物控释；自组装组织工程支架正在探索之中。具有三维形态的自组装肽，可为体内环境所识别，并可结合信号分子而具有生物功能。通过自组装的有机分子模板装配骨结构获得显著进展。

6.无细胞的生物组织衍生材料

无细胞的生物组织衍生材料是经处理过的、不含细胞和细胞碎屑的生物材料。这一材料由保持体内构型和组成的细胞外基质构成，因此具有自然组织的力学和生物学性能，同时保存有自然组织中的细胞素、生长因子，如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子等，因此十分利于组织修复和组织工程应用。

7.微制造技术修饰的生物医用材料

应用微制造技术发展的生物医用材料，主要用于药物控释和临床诊断。例如利用光刻技术发展的疾病早期诊断的基因芯片，用于药物控释和筛选的芯片等。微制造技术还可用于构建含有复杂血管系统的高分子支架。

（四）中国生物医学材料存在的问题及应对策略

目前大量用于医疗器械（植入器械、体外循环系统等）的生物医学材料包括医用高分子材料，金属材料，陶瓷材料等。利用现有的生物医学材料，已开发应用的医用植入体、人工器官主要包括：心脏和心血管系统（起搏器、心脏瓣膜、人造血管、导管和分流管等），矫形外科（人工关节、骨板、骨螺钉等内固定器械、骨缺损填充或修复体、脊柱和脊柱融合器械、功能化模拟神经肌肉和人工关节软骨等），整形外科（颅、颌面、耳、鼻等修复体和人工乳房等），软组织修复（人工尿道、人工膀胱和肠、体内、外分流管、人工气管、缝线和组织黏合修补材料等），牙科（牙种植体、牙槽骨替换、增高和充填剂等），感觉神经系统（人工晶体、接触镜、神经导管、中耳修复体、经皮导线、重建听力和视力修复体等），以及药物和生物活性物质控释载体等。国内生物医用材料产业和整个医疗器械产业一样得到高速发展，一些生物相容性产品如生物黏合剂、磷酸钙生物陶瓷和涂层制品、可吸收缝合线、生物蛋白胶、医用透明质酸钠、吸收性明胶海绵、血液透析器、医用导管、血管支架、人工晶体、人工心瓣膜、人工关节等陆续投放市场。但由于中国现代生物医学材料产业体系尚未完全形成，高技术材料和制品市场基本上已被进口品充斥，昂贵的进口品不仅增加了人民和政府医疗费用的负担，更使普通老百姓难于得到应有的治疗。满足公平的全民医疗保健需求，已是建立和谐社会对生物医用材料产业发展的首要要求。

鉴于传统生物材料的时代正在过去，跟踪国际发展方向和前沿，调整产业结构，提高技术集成和创新能力，跨越式地发展我国生物医用材料产业，是保持我国生物医用材料产业活力和国内外竞争力，进一步培育国民经济新的增长点的必需。我国生物医用材料产业近期发展的重点，应以当代生物材料科学和产业发展方向为导向，生产面向临床需求的大量产品，提升产品技术水平和质量，基本实现产品自给，满足全民基本医疗保健对生物医用材料和制品的需求。与此同时，通过建立具有工程化技术研究开发和创新能力的、与产业结合的产业化示范基地，以及国际互认的检验评价和产品标准研究中心，突破一批关键或核心技术，研发出一批具有自主知识产权的重大专利产品，实施以大型企业和产业化集群带动中、小型企业的战略，提升我国生物医用材料体制和技术集成创新与市场竞争能力，为跨越式地形成我国高技术生物医用材料产业奠定基础，并进一步赶超国际先进水平。