人类利用生物药物治疗疾病有着悠久的历史，尤其是古代的中国在此方面有巨大的成就。上古时代，神农就开创了用天然物质治疗疾病的先例，如用羊靥治疗甲状腺肿大，用蟾酥治疗疔疮，用羚羊角治疗中风，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用鸡内金治疗避尿及消食健脾，神农是我国最早应用生物材料制作治疗药物的人。4世纪，葛洪所著的《肘后备急方》就有用海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。孙思邈首用猪肝（含维生素A）治疗“雀目”（现在称之为夜盲症）。清朝董玉山著《牛痘新书》中记载有：“自唐开元年间，江南赵氏始传鼻苗种痘之法。”宋朝真宗年代（998—1022年）就开始利用接种人痘的免疫技术预防天花，这应该是最早将生物材料用作预防药物的例子。11世纪，沈括所著的《沈存中良方》中记载了用秋石（男性尿中的沉淀物）治疗类固醇缺乏症，其制备原理与阿道夫·温道斯于20世纪30年代创立的类固醇分离方法近似。明代李时珍所著的《本草纲目》收载药物1892种，除植物药外，还有动物药444种（其中鱼类63种，兽类123种，鸟类77种，蚧类45种，昆虫百余种），书中还记载了各种药物的用法、功能、主治等。
西方生物制药的产生和发展与文艺复兴之后生物科学的发展有关。1796年，英国医生爱德华·琴纳（Edward Jenner）发明了用牛痘疫苗治疗天花，从此用生物制品预防传染病得到肯定。1860年，巴斯德发现细菌，开创了第一次药学革命，为抗生素的发现奠定了基础。
20世纪20年代，有关蛋白质和酶的分离纯化技术，如盐析法、有机溶剂分级沉淀法、离心分离法等，开始应用于制药工业领域。纯化胰岛素、甲状腺素、多种必需氨基酸、必需脂肪酸与多种维生素生产工艺相继成功开发。1928年，英国弗莱明（Fleming）发现青霉素，1941年青霉素在美国开发成功，标志着抗生素时代的到来，推动了发酵工业的快速发展，促使生物制药由传统生物制药阶段进入了近代生物制药发展阶段。
1943年，美国瓦克斯曼（Waksman）继青霉素应用于治疗之后，第一个将从放线菌中发现的链霉素作为抗菌药品治疗结核病，取得了令人振奋的效果。20世纪50年代是抗生素发现的黄金时代，各种不同类型的抗生素相继被发现。1952年，Peterson和Murray发现少根霉及黑根霉可使黄体酮进一步转化成11羟基黄体酮，从而使可的松大量生产。20世纪末，高通量筛选（high throughput screening，简称HTS）技术形成，在抗生素新药的研究与开发中开始采用高通量筛选技术。
20世纪60年代后，生物分离工程技术与设备在生物制药工业中获得广泛应用，离子交换技术、凝胶层析技术、膜分离技术、亲和层析技术、细胞培养与组织工程技术及其相关设备为近代生物制药工业的发展提供了强有力的技术支撑，许多结构明确、疗效独特的生物药物迅速占领市场，如胰岛素、前列腺素、尿激酶、链激酶、溶菌酶、缩宫素、肝素钠等。70年代，Zenk等人开始研究应用植物细胞培养生产植物药物。1983年，日本首先实现紫草细胞培养工业化生产紫草素。20世纪80年代，人们开始认识到应用微生物除了能生产抗生素外，还能生产酶抑制剂、免疫调节物质和作用于神经系统、循环系统等的药物。
1953年，Watson和Crick构建了DNA的双螺旋结构。1966年，人们破译了DNA三联体密码，随之证明了遗传的中心法则。1973年，Boyer和Cohen首次成功实现了DNA分子体外重组。1976年，诞生了全球首家应用DNA重组技术进行新药研发的公司——美国Genetech公司。1982年，欧洲首先批准了使用DNA重组技术生产的动物疫苗——抗球虫病疫苗。1982年，第一个基因工程药物——基因重组胰岛素上市，这标志着生物制药进入了以基因工程为主导，以现代细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础的现代生物制药发展阶段。近30年来，基因工程药物的研究与开发进入了一个快速发展时期。
我国自20世纪70年代末80年代初开始进行现代生物技术的研究与开发以来，在基因工程和细胞工程技术方面的研究水平与国外先进水平相比差距逐渐缩小，中下游技术有了很大进展，国内已建立了多个临床药理试验基地，近千个生物工程中试基地。我国有实力的大中型企业已开始积极投入现代生物技术的研究与开发，生物技术药品开始实现产业化，并开始注意产品的自主创新和产业的群落化与集约化，如生物谷、生物城、生物医药城、生物岛等正在逐步建立。我国的生物技术药物研究开发已进入自主创新的时期。
（二）生物制药技术的发展概况
1.基因工程制药
基因工程制药技术是随着DNA重组技术的发展而发展的，基因工程药物已经成为利用现代生物技术生产的最重要的产品，并成为衡量一个国家现代生物技术发展水平的最重要标志，也是当今最活跃和发展最迅速的领域。从1982年第一个新生物技术药物基因重组胰岛素上市至今，基因工程制药已走过近40年的历史，截至2021年，已有超过有100种基因工程药物上市，这些产品在治疗肾性贫血、白细胞减少、癌症、器官移植排斥、类风湿性关节炎、糖尿病、矮小症、心肌梗死、乙肝、丙肝、多发性硬皮病、不孕症、粘多糖病、Gaucher's病、法布莱氏病、囊性纤维化、血友病、银屑病和脓毒症等疾病，特别是疑难病症上，起到了传统化学药物难以达到的效果。近十几年来，基因工程制药发展迅速，基因工程药物产值年增长速度保持较高增速，生物制药已成为制药业乃至整个国家经济增长中的新亮点，被普遍认为是“21世纪的钻石产业”。
生产基因工程药物的基本过程是首先获得目的基因，然后将目的基因连接在载体上，再将载体导入靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯并做成制剂，从而成为蛋白类药或疫苗。若目的基因直接在人体组织靶细胞内表达，就称为基因治疗。
利用基因工程技术生产药品有如下优点：
第一，大量生产过去难以获得的生理活性物质和多肽；
第二，挖掘更多的生理活性物质和多肽；
第三，改造内源生理活性物质；
第四，可获得新型化合物，扩大药物筛选来源。
DNA重组技术不仅直接提供干扰素、白细胞介素、红细胞生成素（EPO）、集落刺激因子（CSF）等基因工程药物，供临床治疗使用，以提高对恶性肿瘤、心脑血管病、重要传染病和遗传病的防治水平，而且也广泛应用于改造已有的抗生素和生物制品等传统医药工业。因此，基因工程制药技术被认为是现代生物制药技术的核心。
2.发酵工程制药
发酵工程也称微生物工程，它在原有发酵技术的基础上又采用了新技术，使工艺水平大大提高。所采用的新技术主要应用于工艺改进、新药研制和菌种改造等三个方面。工艺改进主要依赖于计算机理论及技术的发展，新药研制则得益于医药研究中对疾病机理的深入了解，菌种改造主要利用基因工程原理技术。正是由于采用其他学科的理论和新技术成果，使得微生物工程成为高新技术。这反映出当今各门学科之间相互渗透、相互支持，以促进科学技术加速发展的趋势。(www.xing528.com)
在工艺改进方面主要是在发酵过程中实现计算机控制和使用各项生理指标应用传感器等加以检测。
新药研制主要是开发微生物药物。获得新的生理活性物质的手段通常有两种，一种是在已知的微生物中寻找除抗生素外的新的代谢产物，另外一种手段是获得全新的物种。
近年来，随着基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，由微生物产生的具有除抗感染、抗肿瘤作用以外的其他活性物质的报告越来越多，如酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其生物活性均超过了传统抗生素所具有的抑制某些生物生命活动的范围。这类化合物是在抗生素研究的基础上发展起来的。这类物质和一般抗生素均为微生物的次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究和生产工艺等多方面具有共同特点，因此将其统称为微生物药物，即在微生物生命活动过程中产生的具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物。微生物药物的新时代是以酶抑制剂的研究为开端的，目前已拓展到免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂等多种生理活性物质的筛选和开发研究领域，其研究成果令人瞩目。
获得全新的物种通常有如下几种途径：
（1）寻找稀有菌
就微生物而言，目前已被人类分离而且认识的微生物种类不会超过自然界天然存在总量的10%。如何更多地分离以获得新的微生物种群是一项世界性的大课题。据统计，在已报道的微生物中，超过总数60%的产生菌属于放线菌科（actinomycetaceae），因此，如何不断发掘属于放线菌科的新的属、种，即分离研究“稀有放线菌”“超级稀有放线菌”已显得十分重要。近年来，世界上的一些著名制药公司在这方面投入了巨大的财力和物力，以期有新的发现。
（2）寻找极端微生物
在不同的生存环境下存在着不同的微生物群种。为了适应周围的生存环境，微生物在进化过程中就有可能形成与普通环境下微生物不同的体内代谢途径，因此产生新的微生物药物的可解性就大为增加。目前，世界各国药学工作者对于生存在极端环境下的微生物种群给予了越来越多的重视，如南极、北极地区的微生物，火山口高温下生存的微生物，深海中生存的微生物，太空中生存的微生物，与植物、动物共生或寄生的微生物等。对于陆地微生物而言，人烟稀少地区的微生物资源，因其很少受到人为污染而仍然受到人们的关注。
（3）构建难培养微生物
在人们千方百计分离寻找迄今尚未被分离得到的绝大多数微生物种群的同时，随着基因克隆技术、细胞培养技术、DNA扩增技术等现代生物技术的不断发展，美国等国的一些研究机构正着手利用基因工程手段，把生存在土壤中目前还无法分离出来的土壤微生物的总DNA克隆到预先设定的宿主系统中，生成各种带有未知微生物DNA的“工程菌株”，然后再将这些“工程菌株”进行发酵、初筛、复筛等研究程序，以期发现新的微生物产生的新化合物。当然，进行这方面研究，必须在确保没有基因污染风险的前提下进行，尤其是对于获得的带有各种不明基因的“工程菌株”必须加强管理，以防对人类社会带来不可预测的污染和危险。但是，不可否认，利用克隆技术来发掘土壤未知微生物的潜力，从而为人类造福，这一思路是令人鼓舞的，这也为新的微生物产生先导化合物提供了一条可供选择的途径。
在菌种改造方面，可利用基因工程技术构建基因工程菌，使其能够产生新物质及改善生产工艺，这是20世纪80年代初开始形成的新领域。目前，已经构建了许多能够产生新的次级代谢产物的基因工程菌和具有优良特性的能用于生产的基因工程菌。
3.细胞工程制药
细胞工程制药技术主要有细胞培养技术和细胞融合技术，其中包含了基因工程技术在细胞工程制药技术中的应用。
细胞培养包括植物细胞培养和动物细胞培养。通过植物细胞培养可生产出有药用价值的次生代谢产物。此外，由于培养中细胞变异以及培养条件的影响，可产生自然界不存在的新的产物。还可利用固定化植物细胞将廉价的底物转化成价值高的药物。通过大量动物细胞培养获得的细胞产品，还可用来进行病毒抗原的制作和疫苗的生产。
细胞融合技术是单克隆抗体制备的最关键技术。单克隆抗体在医学上的用途十分广泛，抗病毒单克隆抗体已用于临床。例如，用于诊断流感病毒类型和狂犬病的治疗。单克隆抗体最受重视的用途是在肿瘤诊断和治疗方面，如经抗体与药物结合制成靶向药物——“生物导弹”，能定向杀灭肿瘤细胞，避免或减少对正常细胞的伤害，从而大大减轻了抗癌药物的副作用。以单克隆抗体为基础的诊断和治疗试剂在全球的销售额相比前期大幅增加。
细胞工程同基因工程结合技术用于生产蛋白质类药物，前景尤为广阔。以融合蛋白的生产为例，融合蛋白是通过基因工程的方法将编码不同的蛋白质基因片段按照正确的阅读框进行重组，将其表达后获得的新蛋白质。如将编码可以增强人体免疫反应的细胞因子的基因与编码肿瘤细胞特异抗原的抗体的基因连接成一段新基因转染到动物细胞内，这种基因工程细胞可以表达含有抗体和细胞因子的融合蛋白，用来激发人体对肿瘤细胞特异性排斥的免疫反应。
4.酶工程制药
酶工程制药就是将酶或微生物细胞作为生物催化剂，借助化学反应工程手段将相应的原料转化成药物的技术。生物催化具有区域和立体选择性强、反应条件温和、操作简单、成本较低、公害少且能完成一般化学合成难以进行的反应等优点。同时，生物催化剂工程、溶剂工程和生物反应器等新技术的发展，不仅可使生物催化反应的效率成倍增长，而且可使整个生产过程连续化、自动化，为生物催化技术应用于药物的有机合成展现了广阔的前景。进入21世纪以来，手性药物已得到了世界各国制药工业界越来越多的关注，利用生物催化进行手性药物的不对称合成和对映体拆分，成为新的研究热点。我们知道，一些药物的异构体具有不同的生物活性，且有些差异很大。为了降低药物的毒副作用，提高药物的使用效率和安全程度，以美国食品药品监督管理局（FDA）为代表的欧美发达国家的药品监督机构更是对消炎药品的上市和使用进行了严格的限制，而大力提倡以手性药物形式即以单一手性异构体上市，这就大大促进了手性技术尤其是生物催化手性合成技术的迅猛发展。
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