生物制药技术与生物药物概念

（一）生物制药技术

生物制药是指利用生物体或生物过程生产药物的技术。生物制药技术是一门讲述生物药物，尤其是生物工程相关药物的研制原理、生产工艺及分离纯化技术的应用学科。其研究内容包括发酵工程制药、基因工程制药、细胞工程制药和酶工程制药。

1.发酵工程制药

发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质、微生物酶制剂及其他生理活性物质。发酵工程制药主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺、发酵产物的分离纯化技术和质量控制等问题。发酵工程制药技术是基因工程制药、细胞工程制药、酶工程制药的技术基础。

2.基因工程制药

基因工程制药是通过重组DNA技术将编码蛋白质、肽类激素、酶、核酸和其他药物的基因转移至宿主细胞进行复制和表达，最终获得相应药物，包括蛋白质类生物大分子、初级代谢产物（如苯丙氨酸、丝氨酸）以及次生代谢产物抗生素等。这些药物通常是一些人体内的活性因子，如干扰素、胰岛素、白细胞介素-2、EPO等。基因工程制药主要研究目的基因的获得与鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。

3.细胞工程制药

细胞工程制药是利用动植物细胞培养生产药物的技术。利用动物细胞培养可生产活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产活性因子、疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。细胞工程制药主要研究动植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。

4.酶工程制药

酶工程制药是利用酶或活细胞（包括其固定化形式）的催化功能，借助工程手段将相应的原料转化成药物的技术。应用酶或细胞除了能合成药物分子外，还能用于药物的转化，如用微生物转化生产甾体药物、微生物两步转化法生产维生素C等。酶工程制药主要研究酶的来源、酶制剂的制备、酶（或细胞）的固定化、酶反应器及相应的操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构简单紧凑、目的产物产量高、回收效率高、可重复生产及污染少等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的发展前景，将引发整个发酵工业和化学合成工业（尤其是手性药物的合成）的巨大变革。

（二）生物药物的概念、特性和分类

1.生物药物的概念

生物体是有组织的统一整体，生物体的组成物质及其在体内进行的一连串代谢过程都是相互联系、相互制约的。所谓疾病主要是指机体受到病原体的侵袭或内外环境的改变而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素、核酸、细胞因子和各种活性蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍，如酶催化作用的失控、产物过多积累而造成中毒、底物大量消耗得不到补偿、激素分泌紊乱、免疫功能下降，或基因表达调控失灵等。正常机体在生命活动中之所以能不断战胜疾病、保持健康状态，就在于生物体内部具有调节、控制和战胜各种疾病的物质基础和生理功能。维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长期进化和自然选择的合理结果，人们还可根据其构效关系进行结构的修饰和改造，使之能更有效、更专一、更合理地为机体所接受。在机体需要（如生病）时，应用这些活性物质作为药物可对人体进行补充、调整、增强、抑制、帮助，纠正人体的代谢失调。如用胰岛素治疗糖尿病，用生长激素治疗侏儒症，用尿激酶治疗各种血栓病，用细胞色素C治疗因组织缺氧所致的一系列疾病等。生物药物就是根据生物体的这些特点，以多种技术手段将生物材料制成相关药物。确切地讲，生物药物（biopharmaceutics）是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法，加工、制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗疾病的制品。广义的生物药物包括以动物、植物、微生物和海洋生物为原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物，也包括应用生物工程技术（基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程等）制造生产的新生物技术药物。

2.生物药物的特性

（1）药理学特性

第一，药理活性高。生物药物是体内原先存在的生理活性物质，以生物分离工程技术从大量生物材料中精制而成，具有高效的药理活性。

第二，治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠。如细胞色素C为呼吸链的一个重要成员，用它治疗因组织缺氧导致的一系列疾病效果显著。

第三，毒副作用较小，营养价值高。生物药物的组成单元多为机体的重要营养素，如氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸及微量元素和维生素等。其化学组成更接近人体的正常生理物质，进入体内后更易为机体吸收、利用和参与人体的正常代谢与调节，所以生物药物对人体毒副作用一般较小，还具有一定的营养作用。

第四，生理副作用常有发生。生物药物来自生物材料，不同生物或相同生物的不同个体所含的生物活性物质在结构上常有很大差异，尤其是分子量较大的蛋白质类药物更为突出，这种差异在临床使用时常会表现出免疫原性反应和过敏反应等。另外，生物药物的活性物质在机体内的原有生理活性受到机体的调控平衡，当用这些活性物质作为治疗药物时，常常使用超过正常生理浓度的剂量，致使体内的生理平衡调节失效发生副作用，如发热等症状。

（2）理化特性

第一，生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量相对较高。如胰腺中脱氧核糖核酸酶的含量为0.004%，胰岛素含量为0.002%，共存多种酶、蛋白质等杂质，分离纯化工艺很复杂。

第二，生物活性物质组成结构复杂、稳定性差。生物药物多数为生物大分子，组成结构复杂，并且有严格空间构象和特定活性中心，以维持其特定的生理功能，一旦遭到破坏，就失去了生物活性。引起活性破坏的因素有生物性因素，如被自身酶的水解；理化因素，如温度、压力、pH、重金属、光照及强烈机械搅拌等。

第三，生物材料易染菌、腐败。生物原料及产品均为高营养物质，极易染菌、腐败从而使有效物质分解破坏，产生有毒物质、热原或致敏物质和降压物质等。因此生物材料的选择要新鲜无污染，及时低温冻存。生产过程中对于低温、无菌操作要求严格，为确保产品的质量，就要从原料制造、工艺过程、制剂、储存、运输和使用多个环节严加控制。(www.xing528.com)

第四，生物药物制剂的特殊要求。生物药物易受消化道的酸碱环境和水解酶的破坏，常常以注射给药，因此对制剂的均一性、安全性和有效性都有严格要求。必须有严格的制造管理要求，即优质产品规范（good manufacturing practice），简称GMP质量管理要求，并对制品的有效期、储存期、储存条件和使用方法作出明确规定。

生物药物是具有特殊生理功能的生物活性物质，因此对其有效成分的检测，不仅要有理化检验指标，而且要根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定生物活性检测方法。通常采用一个国际上法定的标准品或按严格方法制备的参照品作为测定时的参考标准。生物药物标准品在国际上有统一规定的制法与规格，依照这样拟定的制法和规定，各国药品鉴定机构就可以复制成相应的副品，供有关生产单位使用。有关国际专业组织曾公布和制定了一些主要激素类药物的标准。

3. 生物药物的分类

生物药物可以按药物的化学本质和化学特性分类，也可以按其来源和制造方法分类，还可以按其生理功能和临床用途分类，通常是将三者结合进行综合分类。现代生物药物可分为4大类。

（1）基因工程药物

应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物，如治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细胞因子、疫苗、融合蛋白、可溶性受体等均属于基因工程药物。

（2）基因药物

基因药物是以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。基因治疗除用于遗传病治疗外，已扩展到用于治疗肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管疾病等，美国FDA已批准500多个基因治疗方案进入临床试验。反义药物是以人工合成的十到几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构，抑制靶基因的转录和mRNA的翻译，从而起到抗肿瘤和抗病毒作用。目前已有20多种反义药物进入临床试验，其中ISIS 2922是美国FDA批准上市的第一个反义药物，用于治疗艾滋病患者并发的巨细胞病毒性视网膜炎。

（3）天然生物药物

尽管有一些天然活性物质已可以用化学合成法生产，但仍然有许多生物药物还会从生物材料中提取、纯化获得或用生物转化法制取，同时来自天然活性物质的生物药物常常是创制新药的有效先导物，因此从动物、植物、微生物和海洋生物中发现、研究、生产的天然生物药物（nature biological medicine）仍然是生物制药工业的重要领域。

①微生物药物（microbial medicine）

微生物药物是一类特异的天然有机化合物，包括微生物的初级代谢产物、次级代谢产物和微生物结构物质，还包括借助微生物转化（microbial transformation）产生的用化学方法难以全合成的药物或中间体。

②天然生化药物（nature biochemical medicine）

天然生化药物是指从生物体（动物、植物和微生物）中获得的天然存在的生化活性物质，通常按其化学本质和药理作用分类命名。

③海洋生物药物（marine biological medicine）

从海洋生物分离纯化的活性物质与通过生物技术制造的海洋生物药物按照其化学结构类型分类主要有多糖类、聚醚类、大环内酯、萜类、生物碱、核苷、多肽、蛋白质、酶、甾醇类、苷类和不饱和脂肪酸等，已获得的新化合物以甾醇最多，其次是萜类，生物碱也有一定比例。

海洋生物毒素具有强烈的生物活性，主要为多肽和蛋白质类毒素，多为各种神经、心脑血管和细胞毒素的混合物，混合物作用时，对哺乳动物是致命的，但经纯化和适当控制剂量时，会产生麻醉、升压、降压、强心、降脂、抗癌、抗病毒等药理作用。常见的海洋毒素有河豚毒素、海蛇毒素、海葵毒素和芋螺毒素等。

（4）医学生物制品（medical biologies）

生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。随着生物技术的迅速发展，生物制品在我国已获得极大发展，重组药物、基因药物等生物技术药物以及天然生物药物的多组分制品均属于生物制品范畴，在新药研究与申报时均按《新生物制品审批办法》要求进行管理。

按制造的原材料不同，预防用制品可分为菌苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）和类毒素（如白喉类毒素、破伤风类毒素等）。治疗用制品有特异性治疗用品与非特异性治疗用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。诊断用制品主要指免疫诊断用品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。

诊断试剂是生物制品开发中最活跃的领域，许多疾病的诊断、病原体的鉴别、机体中各种代谢物的分析都需要研究各种诊断测试试剂。方法学的发展将会促使更多高效、特异优良试剂的产生，各种单克隆抗体诊断试剂的大量上市，同时特异诊断病种的试剂盒和基因芯片也已广泛进入临床应用，从而促使临床诊断试剂朝着更快速、方便、准确和更加知准化的方向发展，使临床检验从医院走向社区、进入家庭。