发酵工程制药：微生物合成药物的理论与方法

发酵工程制药是指运用微生物学和生物化学的理论与方法，通过化学工程及计算机控制技术，依赖微生物在反应器内的生长繁殖及代谢来合成药物。发酵工程制药与其他生物制药技术相比有如下特点：①菌种选育是发酵制药的重要环节，通过自然、人工选育及现代育种手段获得高产优良菌株，能生产出常规方法难以制备的产品；②发酵过程是通过微生物的自身代谢反应来完成的，反应专一性强，代谢产物较为单一；③目前，发酵工业制药已达到分子水平的生产，在发酵中可采用定向发酵，突变生物合成和杂合生物合成等手段得到结构明确的产物；④由于发酵过程必须在无菌条件下进行，严防杂菌污染是至关重要的；⑤发酵工业与其他生物制药工业相比，投资少、见效快，也可以取得客观的经济效益。

近年来，随着生物工程的发展，尤其是基因工程和细胞工程技术的发展.使得发酵制药所用的微生物菌种不仅仅局限在天然微生物的范围内，新型的工程菌株能够生产天然菌株所不能产生或产量很低的生理活性物质，进而拓宽了微生物制药的研究范围。

1.发酵生产药物的分类

目前，应用微生物发酵生产的药物品种繁多，按其化学本质和化学特征进行分类，大致可分为下面几类。①抗生素类。目前已发现的有抗细菌、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、除草和抗细胞毒性等抗生素。临床常用抗生素，如：以青霉素和头孢霉素为代表的β-内酰胺类抗生素；以链霉素为代表的氨基糖苷类抗生素；以红霉素为代表的大环内酯类抗生素；以万古霉素为代表的糖肽类抗生素等。②氨基酸类。目前氨基酸类药物分成个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类，前者主要用于治疗某些针对性的疾病，如用精氨酸和鸟氨酸治疗肝昏迷等，后者主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化道摄取的不足。③核苷酸类药。目前，临床常用该类药物有肌苷酸、肌苷、5′-腺苷单磷酸（AMP）、腺苷三磷酸（ATP）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、辅酶A（CoA）、辅酶I（NAD十）等。④维生素类药。利用微生物发酵生产的品种有维生素C的原料2-酮基-古龙酸、维生素A的前体β-类胡萝卜素、维生素D2的前体麦角甾醇、维生素B2、维生素B1等。

2.发酵生产药物所用微生物

发酵制药工业中的微生物指的是生产药物的微生物，其中与发酵制药工程密切相关的微生物包括放线菌、真菌（包括丝状真菌与酵母）和细菌等。据不完全统计，在已报道的数千种微生物产生的抗生素中，约2/3的抗生素由放线菌产生，1/4由真菌产生，其余为细菌产生。放线菌中从链霉菌属中发现的抗生素最多，如螺旋霉素、麦迪霉素、链霉素、金霉素和红霉素等。此外，放线菌也可作为一些抗肿瘤药物的产生菌，最常见的有阿霉素、道诺霉素、丝裂霉素等。(www.xing528.com)

在发酵制药工业中涉及的真菌主要是霉菌（丝状真菌）和酵母。产黄青霉产生的青霉素第一次被应用于临床，它的问世开创了抗菌治疗中的抗生素时代。此外，人们还在真菌中发现了生产头孢菌素C的顶头孢霉、生产灰黄霉素的灰黄青霉等，以及具有其他生理活性的真菌药物如环孢素等。

细菌在临床上作为抗生素产生菌的应用并不多，但在基因工程药物、维生素药物、氨基酸药物方面应用较多，如氧化葡萄糖酸杆菌是维生素C的生产菌之一，大肠杆菌属是天冬氨酸、苏氨酸的产生菌。

3.发酵工程制药工艺

发酵工程药物的生产过程是从微生物种子制备开始的，经一定条件的繁殖培养，通过发酵生产，采用适当的化学、物理手段，从发酵液中提取出来，经精制，制成适于临床使用的药品。严格地讲，可以将完整的发酵制药工艺分为三部分：①微生物培养及代谢产物积累过程，从菌种扩培到代谢产物积累；②产品分离纯化过程，从产物的提取、精制，到制成药品；③产品检验过程，从药品的质量检测到上市。