基因组与后基因组计划：生物技术与工程导论

1.基因组

众所周知，每个生物都有自己的基因组，不同种类生物的基因组是不同的。近年来，科技界更多地把基因组定义为整套染色体所包含DNA分子及DNA分子所携带的全部遗传信息。所有细胞生命形式的基因组，均由脱氧核糖核酸（DNA）组成，但是也有一些生物如病毒具有核糖核酸（RNA）形式的基因组。

人类基因组包括核基因组和线粒体基因组，核基因组由大约30亿个碱基对（bp）、3万个基因构成。线粒体基因组实际上是一个长度在1.6万多个碱基对的环状DNA分子，因位于线粒体中而得名，这是人类核外遗传物质的所在地。

2.人类基因组计划

人类基因组计划（human genome project，HGP）是继曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划之后，科学史上的第三大科学计划，被称为生命科学的“登月计划”，它实际上是曼哈顿计划遗留问题的产物。

1985年5月，美国能源部在美国加利福尼亚州的圣克鲁兹召开一次会议，会上第一次提出了测定人类基因组全序列的协议，由此形成了“人类基因组计划”草案，于1990年正式启动的。HGP是一项规模宏大、跨国跨学科的科学探索工程，其宗旨在于测定组成人类染色体（指单倍体）中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息的最终目的。

HGP对生命科学的研究和生物产业的发展具有非常重要的意义，加快了对基因功能研究的步伐，它将使人们拥有越来越多的“致病基因样本”，可以预测和治疗更多疾病，为人类社会带来的巨大影响是不可估量的。2003年4月14日，美国人类基因组研究项目首席科学家F.Collins博士在华盛顿隆重宣布，人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。自宣布成功绘制人类基因组草图和公布人类基因组测序草图至今，对人类基因的研究又取得了一系列重大的发现：①人类基因总数在3万个左右，远低于原来估计的数目，这说明人类在使用基因上比其他物种更为高效。②基因组中存在着基因密度较高的“热点”区域和大片不携带人类基因的“荒漠”区域。研究结果表明：基因密度在第17、第19和第22号染色体上最高，在X、Y、第4号和第18号染色体上密度较小。大约1/3以上基因组包含重复序列，这些重复序列的作用有待进一步研究。③所有人都具有99.99%的相同基因，而且不同人种的人比同一人种的人在基因上更为相似，任何两个不同个体之间大约每1000个核苷酸序列中会有一些差异，这称为单核苷酸多态性（SNP），每个人都有自己的一套SNP，它对“个性”起着决定的作用。

3.后基因组计划(www.xing528.com)

后基因组计划（post genome project）是对基因组的结构、表达、修复、功能等进行研究的国际合作计划，其核心科学问题主要包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学（structural genomics）和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学（functional genomics）。功能基因组学是后基因组时代的核心，研究内容包括人类基因组多样性计划、环境基因组学、肿瘤基因组解剖学计划及药物基因组学等，重点包括基因组多样性、遗传疾病产生的起因、基因表达调控的协调作用及蛋白质产物的功能等。后基因组时代研究重点：一是将已知基因的序列与功能联系在一起的功能基因组学研究；二是从以作图为基础的基因分离转向以序列为基础的基因分离；三是从研究疾病的起因转向探索发病机制；四是从疾病诊断转向疾病易感性研究。利用结构基因组学提供的信息和产物，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质转向对全部基因或蛋白质同时进行系统和完整的研究。

人类基因组图谱并没有告诉我们所有基因的“身份”及其所编码的蛋白质。人体内真正发挥作用的是蛋白质，它是生命状态的直接体现，扮演着构筑生命大厦的“砖块”角色，其中可能藏着开发疾病诊断方法和新药的“钥匙”。与低等生物不同，人类基因序列中只有约5%的序列是编码区（开放阅读框架，ORF），预测ORF并研究其产物功能是功能基因组学的首要任务；其余95%以上的序列是非编码区，对于了解各相关基因之间的调控关系非常重要，对非编码区的功能研究或将是功能基因组学的下一步研究热点。

蛋白质组是指一个基因组、一种生物或一种组织细胞所表达的全套蛋白质，蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象的新的研究领域，主要有两方面研究内容，一是结构蛋白质组学，二是功能蛋白质组学。其研究前沿大致分为三个方面：①针对有关基因组或转录组数据库的生物体或组织细胞，建立其蛋白质组或亚蛋白质组及其蛋白质组连锁群，即组成性蛋白质组学；②以重要生命过程或人类重大疾病为对象，进行重要生理病理体系或过程的局部蛋白质组或比较蛋白质组学；③通过多种先进技术研究蛋白质之间的相互作用，绘制某个体系的蛋白质，即相互作用蛋白质组学，又称为“细胞图谱”蛋白质组学。此外，随着蛋白质组学研究的深入，又出现了一些新的研究方向，如亚细胞蛋白质组学、定量蛋白质组学等。蛋白质组学集中于动态描述基因调节，对基因表达的蛋白质水平进行定量的测定，鉴定疾病、药物对生命过程的影响，以及解释基因表达调控的机制。作为一门科学，蛋白质组研究并非从零开始，它是已有20多年历史的蛋白质（多肽）谱和基因产物图谱技术的一种延伸。多肽图谱依靠双向电泳（two-dimensional gel electrophoresis，2-DE）和进一步的图像分析；而基因产物图谱依靠多种分离后的分析，如质谱技术、氨基酸组分分析等。由于可变剪辑及RNA编辑的存在，许多基因可以表达出多种不同的蛋白质。因此，蛋白质组的复杂度要比基因组的复杂度高得多。

据国外媒体2014年3月11日报道，由NIH国家抗衰老研究所的拉斐尔·德卡布博士率领的科研组发现一种名为SIRTl的蛋白质，它不仅可以延长老鼠寿命，还可以改善老鼠的总体健康，降低胆固醇水平，甚至预防糖尿病。德卡布表示：“我们首次验证了人造SIRTl活化剂不仅延长以标准食物为食的老鼠的寿命，还改善它们的健康状况。”这些研究人员还发现，SRTl 720使老鼠的平均寿命延长8.8%。SRTl 720补充剂降低总胆固醇和有助于抵抗心脏病的低密度脂蛋白胆固醇的水平，改善可能帮助预防糖尿病的胰岛素的敏感性。SIRTl和它的姐妹蛋白质SIRT2在大量物种的新陈代谢中扮演着重要角色。它们与DNA修复及基因调节有关，可能帮助预防糖尿病、心脏病和癌症。研究人员表示，虽然这项研究是在老鼠身上进行的，但它有朝一日最终会应用到人类身上。

2014年5月28日，英国新一期Nature杂志公布两组科研人员分别绘制的人类蛋白质组草图。这一成果有助于了解各个组织中存在何种蛋白质，这些蛋白质与哪些基因表达有关等，从而进一步揭开人体的奥秘。研究人员借助计算机对这些蛋白质片段与基因组进行了大量比对工作，并据此列出一个“清单”，描绘出哪些组织中的哪些基因表达与蛋白质的形成有关。在另一项研究中，美国约翰斯·霍普金斯大学研究人员与印度等国同行也采用质谱分析法绘制出一张蛋白质组草图。

由于蛋白质是生命活动的直接执行者，蛋白质组学研究的一大特色，便是使基础研究与应用研究呈现齐头并进的趋势，其特点应用目前主要集中在基础研究、农业、疾病研究、药物开发等几个方面。此外，在司法鉴定、环境和食品检测等方面，蛋白质组学也有着广泛的应用。

蛋白质组学最大的应用前景在药物开发领域，不但证实了已有的药物靶点，进一步阐明了药物作用的机制，发现新的药物作用位点和受体，还可以用来进行药物毒理学分析及药物代谢产物的研究。基因组药物的种类大致可以分为：基因工程重组蛋白质药物；以人类基因编码蛋白质为靶标的化学药物；以人类基因编码蛋白为靶标的人源化抗体；反义核酸类和RNA类药物；等等。从药物靶标发现、反义治疗、基因治疗到抗体治疗、重组蛋白质治疗，基因药物的研究不断发展，目前进入以结构为基础的分子设计阶段。